DSIP · cinco décadas de un péptido del sueño sin gen ni receptor

Pocas moléculas de la neuroendocrinología han tenido un recorrido tan irregular como el péptido inductor del sueño delta. Nació con un nombre que prometía una función precisa, generó cientos de publicaciones en los años ochenta y luego quedó en una especie de pausa, sin que nadie encontrara su gen, su precursor ni su receptor. Esta revisión ordena la historia, la química y la evidencia, y propone qué experimentos podrían cerrar las preguntas abiertas. El DSIP que distribuimos es material de investigación.

Historia y descubrimiento

A mediados de la década de 1960, Marcel Monnier, en la Universidad de Basilea, investigaba si el sueño podía transmitirse por vía humoral. Su modelo consistía en estimular eléctricamente la región intralaminar del tálamo de un conejo para inducir sueño, recoger por diálisis extracorpórea la sangre venosa cerebral y transferir el dializado a otro animal. En los receptores aparecía un aumento de las ondas delta y de los husos del electroencefalograma.

Guido Schoenenberger se unió al proyecto para purificar el factor. En 1977 ambos publicaron en PNAS la secuencia del nonapéptido y la comparación, en doble ciego, con cinco fragmentos posibles, dos análogos y un tripéptido relacionado, todos administrados por vía intraventricular a conejos. Solo la molécula completa reproducía el patrón. Un año después, en Pflügers Archiv, describieron la síntesis química y un aumento medio de la actividad delta cercano al 35% frente a los controles, además de una observación clave: el isómero con enlace β-aspartilo era mucho menos activo que el péptido con el enlace α normal.

Estructura y relación estructura-actividad

WAGGDASGE no pertenece a ninguna familia peptídica conocida. Tiene un solo residuo aromático, el triptófano N-terminal; tres glicinas que dan flexibilidad; dos residuos ácidos, Asp en posición 5 y Glu en posición 9; y una serina en posición 7 que puede fosforilarse. Se ha descrito una forma fosforilada en esa serina en estudios de los años ochenta, y algunos análogos con sustituciones conservan o pierden actividad en modelos de conejo según la posición modificada.

Un hallazgo estructural curioso es su parecido con un decapéptido de la familia de la dermorfina, aislado de la piel de anfibios, que coincide con el DSIP en cinco de nueve posiciones. Kovalzon y Strekalova mencionan que ese análogo favorecía el sueño de ondas lentas en conejos, mientras que su isómero óptico lo suprimía, lo que sugiere que la conformación y la quiralidad son determinantes para cualquier actividad relacionada con el sueño.

Farmacología molecular

La dificultad central es que no se conoce un receptor. Se han propuesto interacciones con receptores NMDA, con sistemas opioides y con la vía de las proteínas cinasas activadas por mitógenos, y se ha estudiado su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica, que varios trabajos describieron en animales. Su vida media en plasma es corta por la acción de aminopeptidasas que atacan el triptófano N-terminal, un factor que complica la interpretación de los estudios por vía periférica.

Ante la falta de un gen, Kovalzon y Strekalova plantearon en 2006 que la inmunorreactividad similar al DSIP detectada en el hipotálamo de numerosos vertebrados podría deberse a uno o más péptidos aún no identificados con epítopos compartidos. Esta hipótesis explicaría por qué los anticuerpos detectan “algo” en neuronas neurosecretoras mientras las búsquedas genómicas no encuentran la secuencia.

Evidencia preclínica

Las revisiones de Graf y Kastin (1984 y 1986) compilaron resultados en conejos, ratas, gatos y otras especies. Los efectos sobre el electroencefalograma fueron reproducibles en algunos laboratorios y no en otros, a menudo según la vía de administración, la hora del día y el estado basal de los animales. Otros efectos descritos incluyen cambios en la secreción de hormona luteinizante, corticotropina y somatostatina, en la temperatura corporal y en la respuesta a estrés agudo. También se publicaron estudios de protección frente a hipoxia y estrés oxidativo en roedores. La heterogeneidad metodológica de ese periodo dificulta extraer conclusiones firmes.

Evidencia clínica publicada

En los ochenta se realizaron estudios pequeños en voluntarios y en personas con alteraciones del sueño, con resultados inconsistentes. El trabajo más riguroso posterior es el ensayo aleatorizado de Pomfrett y colaboradores (2009) en 24 mujeres sometidas a anestesia general con isoflurano. Contra la hipótesis de partida, el péptido aumentó la frecuencia cardiaca, disminuyó la variabilidad de la frecuencia cardiaca y redujo el ritmo delta durante la anestesia, con un aumento del índice biespectral que indica un plano anestésico más superficial. El DSIP no está autorizado como medicamento en México ni por las principales agencias reguladoras, y no presentamos regímenes de uso en personas.

Consideraciones analíticas

• Masa. Monoisotópica de 848.330 Da; [M+H]+ esperado cerca de m/z 849.34 y [M−H]− cerca de 847.32, este último útil por los dos residuos ácidos.
• Isómero β-Asp. La secuencia Asp-Ala favorece la formación de succinimida y su apertura a isoaspartato durante la síntesis o el almacenamiento en solución. Como es isobárico, solo se distingue por cromatografía o por fragmentación específica; dada la diferencia de actividad descrita desde 1978, este control es imprescindible.
• Oxidación de triptófano. La luz y el oxígeno generan productos como la N-formilquinurenina (+32 Da) y el hidroxitriptófano (+16 Da). La relación de absorbancias 280/220 nm ayuda a detectarla.
• Detección. El triptófano permite cuantificar a 280 nm con mayor selectividad que a 214–220 nm, lo que facilita distinguir impurezas sin anillo aromático, como fragmentos C-terminales.
• Glicinas consecutivas. El motivo Gly-Gly en las posiciones 3 y 4 favorece secuencias de deleción o inserción de glicina durante la síntesis en fase sólida (±57 Da), fáciles de identificar por MS.

Preguntas abiertas de investigación

¿Existe un péptido endógeno con la secuencia exacta del DSIP, o el compuesto sintético imita a una molécula aún desconocida? ¿Qué proteína se une a él con afinidad suficiente para considerarse receptor? Las técnicas actuales, como la proteómica de entrecruzamiento químico, la espectrometría de masas de alta resolución en tejido hipotalámico y el cribado de receptores huérfanos acoplados a proteínas G, podrían responder estas preguntas con una precisión que no existía en los años setenta. Una tercera línea sería repetir los experimentos electroencefalográficos originales con material de pureza isomérica documentada, polisomnografía moderna y protocolos registrados de antemano.

Referencias

1. Schoenenberger GA, Monnier M. Characterization of a delta-electroencephalogram (-sleep)-inducing peptide. Proceedings of the National Academy of Sciences USA. 1977. PubMed 265572 · DOI 10.1073/pnas.74.3.1282
2. Schoenenberger GA, et al. The delta EEG (sleep)-inducing peptide (DSIP). XI. Amino-acid analysis, sequence, synthesis and activity of the nonapeptide. Pflügers Archiv. 1978. PubMed 568769 · DOI 10.1007/BF00581575
3. Graf MV, Kastin AJ. Delta-sleep-inducing peptide (DSIP): a review. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 1984. PubMed 6145137
4. Graf MV, Kastin AJ. Delta-sleep-inducing peptide (DSIP): an update. Peptides. 1986. PubMed 3550726
5. Kovalzon VM, Strekalova TV. Delta sleep-inducing peptide (DSIP): a still unresolved riddle. Journal of Neurochemistry. 2006. PubMed 16539679 · DOI 10.1111/j.1471-4159.2006.03693.x
6. Pomfrett CJ, et al. Delta sleep-inducing peptide alters bispectral index, the electroencephalogram and heart rate variability when used as an adjunct to isoflurane anaesthesia. European Journal of Anaesthesiology. 2009. PubMed 19142086 · DOI 10.1097/EJA.0b013e32831c8644

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