Oxitocina · la primera hormona peptídica sintetizada y sus retos actuales

Hay compuestos que marcan el inicio de una disciplina. La oxitocina es uno de ellos: su síntesis demostró que una hormona peptídica activa podía fabricarse en el laboratorio, y abrió el camino para todo lo que hoy entendemos como química de péptidos. Siete décadas después sigue en el centro de la investigación, ahora con preguntas sobre conducta social, metabolismo y señalización sesgada.

Historia y descubrimiento

A principios del siglo XX, el farmacólogo británico Henry Dale observó que extractos de la hipófisis posterior provocaban contracción uterina. El nombre oxitocina, del griego “nacimiento rápido”, refleja ese hallazgo. Durante décadas se trabajó con extractos crudos que mezclaban la actividad oxitócica con la presora, hasta que el grupo de Vincent du Vigneaud, en la Universidad Cornell, separó y caracterizó ambas hormonas.

En 1953, du Vigneaud y colaboradores publicaron en Journal of the American Chemical Society la síntesis de un octapéptido amidado con la actividad hormonal de la oxitocina; la nomenclatura de la época contaba la cistina como un solo residuo, de ahí la palabra “octapéptido”. El trabajo le valió el Premio Nobel de Química en 1955. Fue la primera vez que se sintetizaba una hormona polipeptídica y se comprobaba que la molécula artificial era indistinguible de la natural.

Estructura y relación estructura-actividad

La oxitocina tiene nueve aminoácidos con un anillo de seis residuos cerrado por un enlace disulfuro y una cola C-terminal de tres. La comparación con la vasopresina, que difiere en las posiciones 3 y 8, fue el primer laboratorio natural de relación estructura-actividad en péptidos:

• Posición 8. La leucina de la oxitocina favorece la actividad uterotónica; la arginina de la vasopresina confiere actividad antidiurética y presora.
• Posición 3. La isoleucina contribuye a la selectividad por el receptor de oxitocina frente a los receptores de vasopresina V1a, V1b y V2.
• Puente disulfuro. Su reducción elimina la actividad. Sustituirlo por un enlace tioéter o un puente carbonado, como en la carbetocina, aumenta la estabilidad metabólica.
• Amida terminal. La glicinamida es importante para la potencia; el ácido libre es mucho menos activo.
• Tirosina 2. Su hidroxilo participa en la unión. Los análogos con modificaciones en esa posición dieron lugar a antagonistas útiles como herramientas experimentales.

Con estos principios se han diseñado agonistas más estables y antagonistas peptídicos y no peptídicos que permiten diseccionar la contribución de cada receptor en tejidos donde coexisten.

Farmacología molecular

El receptor OXTR pertenece a la clase A de receptores acoplados a proteína G. La vía principal pasa por Gq/11 y fosfolipasa C, con liberación de calcio intracelular y activación de cinasas dependientes de calmodulina. En el miometrio, ese calcio activa la cinasa de la cadena ligera de miosina y produce contracción. En neuronas, el receptor también puede acoplarse a Gi/o y modular canales iónicos.

Gimpl y Fahrenholz mostraron que la afinidad del receptor depende del colesterol de la membrana y de iones divalentes como el magnesio, una característica poco común que obliga a cuidar la composición de los tampones en ensayos de unión. La expresión de OXTR en el útero aumenta de forma marcada al final de la gestación por efecto de los estrógenos, y su desensibilización por exposición continua es un fenómeno bien descrito.

Jurek y Neumann revisaron cómo, en el cerebro de roedores, la señalización de OXTR converge en vías como MAPK/ERK, CREB y eEF2, con efectos sobre la expresión génica en regiones como la amígdala, el núcleo accumbens y el hipotálamo. La liberación de oxitocina en el cerebro no siempre coincide con su liberación a la sangre, lo que complica interpretar las mediciones periféricas.

Evidencia preclínica

Los modelos animales han sido determinantes. En el topillo de pradera, una especie monógama, el bloqueo de OXTR en el núcleo accumbens impide la formación de preferencia de pareja en hembras. En ratas y ratones, la oxitocina central participa en el inicio de la conducta materna, en la reducción de respuestas de estrés del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y en el reconocimiento social. Los ratones sin el gen de oxitocina o de su receptor muestran déficits de memoria social, aunque se reproducen.

Fuera del sistema nervioso, se han descrito acciones de la oxitocina sobre osteoblastos, cardiomiocitos, células beta del páncreas y tejido adiposo, líneas que han ampliado el interés hacia el metabolismo energético.

Evidencia clínica publicada

La oxitocina es un medicamento aprobado para usos obstétricos en muchos países. En investigación conductual, el estudio de Kosfeld y colaboradores (Nature, 2005) reportó que su administración intranasal en voluntarios aumentaba la disposición a confiar en un juego económico. El trabajo generó una ola de estudios similares, pero la revisión crítica de Nave, Camerer y McCullough (Perspectives on Psychological Science, 2015) señaló problemas de replicación y tamaños de muestra pequeños. También sigue abierta la pregunta de cuánta oxitocina administrada por vía nasal alcanza efectivamente el líquido cefalorraquídeo.

Consideraciones analíticas

La química de degradación de la oxitocina está mejor descrita que la de casi cualquier otro péptido, en buena parte por la necesidad de formulaciones estables en climas cálidos. Hawe y colaboradores (Pharmaceutical Research, 2009) identificaron por ESI-MS/MS los productos principales:

• Desamidación. A pH ácido se observa en la glutamina 4, la asparagina 5 y la glicinamida 9, solas o combinadas.
• Oligosulfuros. A pH 4.5 y superior aparecen especies con tres y cuatro átomos de azufre en el puente, producto del intercambio de azufre.
• Dímeros. Se forman dímeros unidos por disulfuro y por ditirosina, además de agregados de mayor tamaño.
• Beta-eliminación. La ruptura del puente por este mecanismo genera especies con deshidroalanina.

Los autores describieron la menor velocidad de pérdida alrededor de pH 4.5 y una cinética que sigue la ecuación de Arrhenius, lo que permite estimar la estabilidad a temperaturas de almacenamiento a partir de ensayos acelerados. Trabajos posteriores estudiaron el efecto protector de iones divalentes en tampón de aspartato.

Para la identidad, la espectrometría de masas debe distinguir el monómero cíclico de la forma reducida (2 Da más pesada), y la cromatografía de exclusión por tamaño ayuda a cuantificar dímeros. Una impureza de síntesis que conviene vigilar es la forma con disulfuros mal emparejados en los dímeros paralelos y antiparalelos.

Preguntas abiertas

• ¿Qué proporción de los efectos conductuales observados con administración periférica se debe a acción central y cuál a señales periféricas que llegan al cerebro?
• ¿Existen agonistas de OXTR con sesgo hacia una vía de señalización que separen efectos uterinos de efectos centrales?
• ¿Cómo influyen los polimorfismos del gen OXTR y la metilación de su promotor en la respuesta al péptido?
• ¿Qué métodos de medición en plasma son confiables? Los inmunoensayos sin extracción previa han dado valores muy dispares.

Referencias

1. du Vigneaud V, Ressler C, Swan JM, Roberts CW, Katsoyannis PG, Gordon S. The synthesis of an octapeptide amide with the hormonal activity of oxytocin. Journal of the American Chemical Society, 1953. DOI
2. Gimpl G, Fahrenholz F. The oxytocin receptor system: structure, function, and regulation. Physiological Reviews, 2001. PubMed 11274341
3. Jurek B, Neumann ID. The Oxytocin Receptor: From Intracellular Signaling to Behavior. Physiological Reviews, 2018. PubMed 29897293
4. Hawe A, Poole R, Romeijn S, Kasper P, van der Heijden R, Jiskoot W. Towards heat-stable oxytocin formulations: analysis of degradation kinetics and identification of degradation products. Pharmaceutical Research, 2009. PubMed 19343484
5. Kosfeld M, Heinrichs M, Zak PJ, Fischbacher U, Fehr E. Oxytocin increases trust in humans. Nature, 2005. PubMed 15931222
6. Nave G, Camerer C, McCullough M. Does Oxytocin Increase Trust in Humans? A Critical Review of Research. Perspectives on Psychological Science, 2015. PubMed 26581735
7. Avanti C, et al. Aspartate buffer and divalent metal ions affect oxytocin in aqueous solution and protect it from degradation. International Journal of Pharmaceutics, 2013. PubMed 23376504

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