Selank · un péptido inmunológico rediseñado para el estudio de la ansiedad

Selank es un ejemplo de cómo una molécula del sistema inmunitario terminó estudiándose en farmacología de la conducta. Este texto recorre su origen, explica por qué su estructura lo hace estable, revisa las tres hipótesis mecanísticas principales y separa la evidencia en animales de los estudios clínicos publicados. El péptido que ofrecemos es exclusivamente para investigación.

Historia y descubrimiento

En 1970, Victor Najjar y Kenji Nishioka describieron en la Universidad Tufts un tetrapéptido liberado de la porción Fc de la IgG que estimulaba la fagocitosis de neutrófilos y macrófagos. Lo llamaron tuftsina en honor a la universidad. Su secuencia, Thr-Lys-Pro-Arg, se sintetizó pronto, y en estudios posteriores se describieron también efectos sobre la conducta de roedores.

Como ocurre con muchos péptidos pequeños, la tuftsina se degrada en minutos. En Moscú, el Instituto de Genética Molecular, dirigido entonces por Nikolai Myasoedov, colaboró con el Instituto de Farmacología Zakusov, donde trabajaban Sergei Seredenin y Margarita Kozlovskaya, para obtener un análogo con mayor vida media. Siguieron la ruta ya probada con Semax: añadir Pro-Gly-Pro al extremo C. El heptapéptido resultante se denominó Selank y se evaluó como ansiolítico en Rusia, donde obtuvo registro como medicamento.

Estructura y relación estructura-actividad

La secuencia TKPRPGP tiene tres prolinas, en las posiciones 3, 5 y 7. Las prolinas no forman puentes de hidrógeno con su nitrógeno amida y limitan la rotación del esqueleto, lo que reduce el reconocimiento por muchas aminopeptidasas y carboxipeptidasas. La lisina en posición 2 y la arginina en posición 4 dan al péptido un punto isoeléctrico alto y una carga neta positiva a pH fisiológico.

Comparar la tuftsina con Selank permite separar dos componentes. La parte TKPR conserva la información de reconocimiento inmunológico, mientras que la cola PGP aporta estabilidad y, posiblemente, actividad propia, ya que las gliprolinas se han estudiado por separado en modelos de inflamación y de mucosa gástrica. El grupo de Moscú estudió también fragmentos del heptapéptido, con varias secuencias más cortas derivadas del heptapéptido, y describió que algunos conservaban parte de los efectos sobre la expresión de quimiocinas y citocinas.

Farmacología molecular

Inhibición de encefalinasas. En 2001 se describió que Selank reduce in vitro la hidrólisis de leu-encefalina por enzimas del plasma humano, con una concentración inhibitoria media en el rango micromolar bajo. La idea es que, al proteger a las encefalinas endógenas, el péptido podría influir indirectamente en la señalización opioide. Trabajos posteriores con péptidos marcados con tritio examinaron su propia degradación y la de las encefalinas en presencia del heptapéptido.

Modulación GABAérgica. La similitud entre los efectos conductuales de Selank y los de las benzodiacepinas llevó al grupo de Volkova a comparar el perfil de expresión génica del péptido con el del GABA en corteza frontal de rata. Entre 84 genes de neurotransmisión, 45 cambiaban a la hora de la administración y 22 a las tres horas, con correlación positiva entre ambos compuestos en el primer punto. Los autores propusieron una modulación alostérica del receptor GABA-A, aunque el estudio mide transcritos y no unión directa al receptor.

Inmunomodulación. Fiel a su origen, Selank modifica en bazo de ratón y en otros tejidos la expresión de genes de interleucinas, quimiocinas y sus receptores. Esa doble faceta, neural e inmune, es una de las razones de su interés como herramienta de estudio.

Evidencia preclínica

En modelos de ansiedad en roedores, como el laberinto en cruz elevado y la prueba de campo abierto, el péptido redujo conductas asociadas con ansiedad, con efectos que dependían del fenotipo emocional de la cepa: los animales con respuesta de estrés más marcada mostraban cambios mayores. En ratas expuestas a estrés crónico leve impredecible, Kasian y colaboradores observaron que Selank potenciaba la acción ansiolítica del diazepam. Otros trabajos en ratas describieron efectos sobre el BDNF en hipocampo y corteza prefrontal en un modelo de deterioro de memoria inducido por etanol, y sobre los signos aversivos de la abstinencia de morfina.

Evidencia clínica publicada

La literatura en personas procede de Rusia. Zozulya y colaboradores publicaron en 2008 un estudio comparativo en pacientes con trastorno de ansiedad generalizada y neurastenia, y Uchakina y colaboradores describieron ese mismo año cambios en marcadores inmunológicos en pacientes con trastornos ansioso-asténicos. Son estudios con grupos reducidos, publicados en ruso y sin el nivel de control de los ensayos actuales. No hay ensayos registrados internacionalmente y Selank no cuenta con autorización sanitaria en México. No reproducimos aquí esquemas de administración.

Consideraciones analíticas

• Masa. Monoisotópica de 751.434 Da; en electrospray positivo dominan [M+2H]2+ (≈376.72) y [M+H]+ (≈752.44), y puede observarse [M+3H]3+ con menor intensidad.
• Isómeros cis-trans de prolina. Los enlaces X-Pro existen en equilibrio entre las formas cis y trans. En HPLC a baja temperatura esto puede ensanchar o desdoblar el pico principal; aumentar la temperatura de columna suele unificarlo. No debe confundirse con una impureza.
• Secuencias de deleción. Por la repetición de prolinas, los acoplamientos incompletos producen péptidos con un residuo menos (por ejemplo, la pérdida de una prolina, −97 Da), que se distinguen por MS.
• Adsorción. La carga positiva favorece la unión a vidrio y a superficies con grupos silanol. En curvas de calibración a baja concentración, conviene usar viales de polipropileno o desactivados.
• Contraión. Al tener dos residuos básicos más el amino terminal, el péptido puede portar varios equivalentes de trifluoroacetato o acetato, lo que reduce el contenido peptídico neto del polvo respecto a su pureza cromatográfica.

Preguntas abiertas de investigación

La pregunta mecanística central sigue sin respuesta: ¿se une Selank directamente al receptor GABA-A o sus efectos se deben a cambios en la expresión génica y en péptidos endógenos? Estudios de unión con radioligandos, registros electrofisiológicos en rebanadas y modelos con subunidades específicas ayudarían a resolverlo. También falta describir su paso a través de la barrera hematoencefálica y caracterizar qué fragmentos persisten en tejido. Por último, las acciones inmunológicas merecen estudio por sí mismas, independientemente de la línea de ansiedad.

Referencias

1. Zozulya AA, et al. The inhibitory effect of Selank on enkephalin-degrading enzymes as a possible mechanism of its anxiolytic activity. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2001. PubMed 11550013 · DOI 10.1023/a:1017979514274
2. Kolomin T, et al. Expression of inflammation-related genes in mouse spleen under tuftsin analog Selank. Regulatory Peptides. 2011. PubMed 21609736 · DOI 10.1016/j.regpep.2011.05.001
3. Volkova A, et al. Selank administration affects the expression of some genes involved in GABAergic neurotransmission. Frontiers in Pharmacology. 2016. PubMed 26924987 · DOI 10.3389/fphar.2016.00031
4. Kasian A, et al. Peptide Selank enhances the effect of diazepam in reducing anxiety in unpredictable chronic mild stress conditions in rats. Behavioural Neurology. 2017. PubMed 28280289 · DOI 10.1155/2017/5091027
5. Kolik LG, et al. Selank, peptide analogue of tuftsin, protects against ethanol-induced memory impairment by regulating of BDNF content in the hippocampus and prefrontal cortex in rats. Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2019. PubMed 31625062 · DOI 10.1007/s10517-019-04588-9
6. Zozulia AA, et al. Eficacia y posibles mecanismos de acción de Selank en trastorno de ansiedad generalizada y neurastenia (artículo en ruso). Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S. S. Korsakova. 2008. PubMed 18454096

Los datos técnicos y las presentaciones están en la ficha de Selank. Compruebe cualquier lote en el verificador.