Semax · cómo un fragmento de ACTH se convirtió en herramienta de neurobiología

La historia de Semax empieza con una observación de los años sesenta: fragmentos de la hormona adrenocorticotropa que no estimulan la suprarrenal seguían modificando la conducta de los animales de laboratorio. Este artículo sigue el camino desde esas observaciones hasta el heptapéptido actual, revisa lo que se sabe de su farmacología, distingue entre datos preclínicos y clínicos, y detalla los puntos analíticos que conviene controlar. El material que distribuimos está destinado únicamente a investigación.

Historia y descubrimiento

David de Wied, en los Países Bajos, mostró que fragmentos cortos de la ACTH y de la hormona estimulante de melanocitos influían en la extinción de respuestas condicionadas en ratas, aun sin efecto corticotrópico. El fragmento ACTH(4-10) se volvió un modelo de “neuropéptido conductual”, pero su vida media en plasma era de minutos.

En Moscú, el grupo de Igor Ashmarin y Nikolai Myasoedov, en el Instituto de Genética Molecular, buscó una versión más duradera. Su estrategia fue conservar el núcleo Met-Glu-His-Phe y sustituir el resto por Pro-Gly-Pro, un tripéptido de la familia de las gliprolinas, que es poco reconocido por muchas exopeptidasas. El resultado, MEHFPGP, se desarrolló durante los años ochenta y noventa y se registró en Rusia como medicamento de uso neurológico. Fuera de ese marco regulatorio, Semax circula como compuesto de investigación.

Estructura y relación estructura-actividad

El tetrapéptido Met-Glu-His-Phe corresponde a las posiciones 4 a 7 de la ACTH y contiene el motivo His-Phe, presente en todas las melanocortinas. Sin embargo, Semax carece del motivo Arg-Trp de las posiciones 8 y 9, importante para la unión de alta afinidad a los receptores MC1, MC3 y MC4, y no conserva la región básica 15-18 que necesita el receptor MC2 de la suprarrenal. Esto explica que no estimule la producción de corticosteroides.

La extensión Pro-Gly-Pro cumple dos funciones. La primera es estructural: los residuos de prolina restringen la conformación de la cadena y dificultan la acción de carboxipeptidasas. La segunda es farmacológica, porque las gliprolinas tienen actividad propia en algunos modelos, de modo que una parte de lo observado con Semax podría deberse a sus fragmentos. En estudios de biodegradación se han descrito fragmentos más cortos del péptido, algunos con actividad propia en modelos animales.

Farmacología molecular

Un receptor único para Semax no se ha identificado. Las líneas mejor documentadas son tres:

1. Sistema BDNF/TrkB. En el hipocampo de rata, una sola administración aumentó la proteína BDNF, el ARN mensajero del exón III de BDNF y la fosforilación de TrkB, en paralelo con más respuestas condicionadas de evitación.
2. Monoaminas. En el estriado de roedores subió de forma progresiva el 5-HIAA extracelular y se amplificó la liberación de dopamina provocada por anfetamina, aunque el péptido por sí solo no alteró la dopamina basal.
3. Respuesta inmunitaria e inflamatoria en tejido isquémico. Los análisis de transcriptoma señalan cambios en genes de inmunoglobulinas, quimiocinas y procesos vasculares.

Estos hallazgos no se excluyen entre sí y sugieren un perfil de modulador, más que el de un agonista de un único receptor.

Evidencia preclínica

El modelo de oclusión permanente de la arteria cerebral media en rata es el más utilizado. En el estudio de Medvedeva y colaboradores, publicado en BMC Genomics en 2014, la comparación de la corteza isquémica a las 3 y 24 horas mostró que más del 50% de los genes cuya expresión cambiaba con el péptido pertenecían a la respuesta inmunitaria, y que decenas de genes relacionados con el endotelio, la migración de músculo liso y la vasculogénesis también se modificaban. Un trabajo posterior del mismo grupo en Molecular Genetics and Genomics (2017) profundizó en los genes inmunitarios durante la lesión isquémica.

En modelos conductuales, los efectos sobre el aprendizaje y la atención en roedores son la base de su clasificación como nootrópico en la literatura rusa. Los estudios neuroquímicos de Eremin y colaboradores agregan una explicación posible a través de la serotonina y la dopamina estriatales.

Evidencia clínica publicada

Los ensayos en personas proceden casi por completo de Rusia y se publicaron mayoritariamente en el Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S. S. Korsakova. Un ejemplo es el estudio de Gusev y colaboradores (2018) en 110 pacientes en fase de rehabilitación tras un ictus isquémico, que comparó subgrupos con y sin el péptido y midió BDNF plasmático, fuerza muscular y el índice de Barthel. Los autores reportaron una asociación entre el péptido, niveles más altos de BDNF y mejor recuperación funcional. Se trata de diseños abiertos o con aleatorización poco descrita, sin registro en bases internacionales en muchos casos. No reproducimos las pautas utilizadas, y el péptido no está autorizado por la Cofepris ni por agencias como la FDA o la EMA.

Consideraciones analíticas

• Masa. Monoisotópica de 813.348 Da. En ESI positivo predominan [M+H]+ (≈814.36) y [M+2H]2+ (≈407.68).
• Oxidación de metionina. La impureza más frecuente en lotes envejecidos o manipulados con aire es el sulfóxido de metionina (+15.995 Da), que eluye antes que el péptido nativo en fase reversa. Su proporción es un buen indicador de las condiciones de almacenamiento.
• Histidina e iones metálicos. El imidazol puede formar complejos con cobre o zinc presentes en trazas, lo que en ocasiones genera picos ensanchados. Un pequeño contenido de EDTA en la fase móvil o en la muestra ayuda a descartar ese efecto.
• Isomerización y racemización. La histidina es uno de los residuos más propensos a racemizarse durante el acoplamiento en síntesis en fase sólida; el diastereómero D-His aparece como un pico cercano al principal.
• Fragmentos. Secuencias truncadas como EHFPGP o HFPGP pueden provenir de síntesis incompleta o de degradación; la MS/MS con iones b e y permite asignarlas.

Preguntas abiertas de investigación

Queda por establecer cuál es la diana molecular primaria, si existe una. Tampoco se sabe con precisión qué proporción de la actividad in vivo corresponde al heptapéptido intacto y cuál a sus fragmentos. Otro punto pendiente es la replicación de los estudios transcriptómicos en laboratorios fuera de la red original, con material analizado de forma independiente y protocolos publicados de antemano. Finalmente, la relación entre la elevación de BDNF en tejido y los cambios conductuales necesita experimentos de bloqueo de TrkB que confirmen causalidad.

Referencias

1. Dolotov OV, et al. Semax, an analog of ACTH(4-10) with cognitive effects, regulates BDNF and trkB expression in the rat hippocampus. Brain Research. 2006. PubMed 16996037 · DOI 10.1016/j.brainres.2006.07.108
2. Eremin KO, et al. Semax, an ACTH(4-10) analogue with nootropic properties, activates dopaminergic and serotoninergic brain systems in rodents. Neurochemical Research. 2005. PubMed 16362768 · DOI 10.1007/s11064-005-8826-8
3. Medvedeva EV, et al. The peptide semax affects the expression of genes related to the immune and vascular systems in rat brain focal ischemia: genome-wide transcriptional analysis. BMC Genomics. 2014. PubMed 24661604 · DOI 10.1186/1471-2164-15-228
4. Medvedeva EV, et al. Semax, an analog of ACTH(4-7), regulates expression of immune response genes during ischemic brain injury in rats. Molecular Genetics and Genomics. 2017. PubMed 28255762 · DOI 10.1007/s00438-017-1297-1
5. Gusev EI, et al. The efficacy of semax in the treatment of patients at different stages of ischemic stroke (artículo en ruso). Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii imeni S. S. Korsakova. 2018. PubMed 29798983 · DOI 10.17116/jnevro20181183261-68

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