Sermorelina · el fragmento que inauguró los análogos de GHRH

Antes del CJC-1295 y de la tesamorelina hubo una pregunta más sencilla: ¿cuánto de la hormona liberadora de GH es realmente necesario? La respuesta, un fragmento de 29 aminoácidos, dio origen a la sermorelina y marcó el rumbo de casi todo lo que vino después en esta familia de péptidos. Repasamos aquí su historia, su comportamiento farmacológico, la evidencia publicada y los puntos que más importan al analizarla. Como todo lo que distribuimos, se ofrece para uso exclusivo en investigación.

El hallazgo de 1982

Durante décadas se supuso que el hipotálamo producía un factor capaz de estimular la secreción de GH, pero nadie lograba aislarlo del tejido cerebral, donde se encuentra en cantidades minúsculas. La pista llegó por otra vía: algunos pacientes con acromegalia no tenían un tumor hipofisario, sino tumores pancreáticos que secretaban una sustancia con esa actividad.

En 1982, el equipo de Roger Guillemin en el Instituto Salk publicó en Science la secuencia de un factor de 44 aminoácidos obtenido de uno de esos tumores (PubMed 6812220). Casi al mismo tiempo, Jean Rivier, Joachim Spiess, Michael Thorner y Wylie Vale describieron en Nature un péptido equivalente aislado de otro tumor (PubMed 6292724). Poco después se confirmó que la forma hipotalámica humana era idéntica.

Del péptido completo al fragmento 1-29

Los estudios de truncamiento que siguieron mostraron que la actividad se concentra en la mitad amino-terminal. El fragmento 1-29, siempre que conserve la amida en el extremo carboxilo, retiene la potencia biológica de la hormona completa; fragmentos más cortos la pierden de forma progresiva. La revisión de Prakash y Goa en BioDrugs (1999) lo resume al describir la sermorelina como el péptido sintético más corto con actividad biológica completa de GHRH (PubMed 18031173).

Desde el punto de vista práctico, quitar 15 residuos simplificaba la síntesis en fase sólida y reducía costos, algo nada trivial en los años ochenta.

Una historia regulatoria completa

La sermorelina es uno de los pocos péptidos de esta categoría con un ciclo regulatorio entero documentado. Según la notificación publicada por la FDA en el Federal Register, una presentación en ampolleta fue aprobada en diciembre de 1990 para evaluar la capacidad de los somatotropos de secretar GH, y otra en viales se aprobó en septiembre de 1997 para la deficiencia idiopática de GH en niños con falla de crecimiento. En 2008, el titular notificó la descontinuación de ambos productos y pidió retirar los registros; la aprobación se retiró formalmente en 2009. En 2013, la FDA determinó que esos productos no se habían retirado por razones de seguridad o eficacia (Federal Register, documento 2013-04827).

Esa trayectoria explica por qué existe literatura clínica de calidad sobre la molécula, concentrada sobre todo entre finales de los ochenta y principios de los dos mil.

Estructura y relación estructura-actividad

La secuencia, YADAIFTNSYRKVLGQLSARKLLQDIMSR-NH2, se puede leer en tres segmentos funcionales:

• Residuos 1 a 6. Tyr1, Ala2 y Asp3 son imprescindibles para la activación del receptor. Es también la zona que reconoce la DPP-IV, lo que convierte al extremo amino en el punto más vulnerable de la molécula.
• Residuos 7 a 21. Forman, en presencia del receptor o en medios que simulan membranas, una hélice anfipática. La Gly15, al dar flexibilidad, reduce la tendencia helicoidal; la Asn8 es propensa a la desamidación.
• Residuos 22 a 29. Completan la hélice que se aloja en el dominio extracelular del receptor. Aquí está la Met27, el único residuo azufrado.

Prácticamente todos los análogos posteriores pueden entenderse como respuestas a uno de esos tres puntos débiles: D-Ala2 para la DPP-IV, Gln8 para la desamidación, Ala15 para la hélice y Leu o Nle27 para la oxidación. La sermorelina, al no tener ninguno de esos cambios, es la referencia ideal para cuantificar el aporte de cada uno.

Farmacología molecular

El receptor de GHRH, clonado en humanos por Gaylinn y colaboradores en 1993 (PubMed 7680413), es un GPCR de clase B expresado casi exclusivamente en los somatotropos. La unión del ligando sigue el modelo de dos dominios típico de esta clase: el dominio extracelular captura la hélice carboxilo y el extremo amino entra en la región transmembranal para activar Gαs.

El aumento de AMPc tiene efectos en escalas de tiempo distintas: en minutos, liberación de GH almacenada; en horas, mayor transcripción del gen de GH; y en días, proliferación de somatotropos. La respuesta queda modulada por la somatostatina, que la frena, y por la retroalimentación de IGF-I. Como la sermorelina se elimina rápidamente, produce un estímulo breve que se parece más a un pulso hipotalámico natural que la exposición prolongada de los análogos conjugados.

Evidencia preclínica y de mecanismo

Uno de los trabajos más citados para entender por qué el fragmento dura tan poco es el de Frohman y colaboradores en el Journal of Clinical Investigation (1986). Incubaron la GHRH en plasma y demostraron que se convertía rápidamente en un producto sin actividad, cortado en el extremo amino (PubMed 3093533). Ese hallazgo, obtenido in vitro e in vivo, es la razón de que la sermorelina tenga una acción breve en circulación y de que se buscaran sustituciones en la posición 2.

Evidencia clínica publicada

En el terreno diagnóstico, la revisión de Prakash y Goa señala que la respuesta de GH a la sermorelina intravenosa funcionó como prueba rápida y relativamente específica de deficiencia de GH, aunque una respuesta normal no descarta un déficit de origen hipotalámico. En niños prepúberes con deficiencia idiopática, los datos disponibles mostraron aumentos de la velocidad de crecimiento, menores que los obtenidos con somatropina en las comparaciones indirectas. Los eventos adversos más mencionados fueron rubor facial transitorio y dolor local.

En adultos mayores, Vittone y colaboradores (Metabolism, 1997) estudiaron a once hombres sanos de 64 a 76 años durante seis semanas. Observaron mayor liberación nocturna de GH y de la amplitud de sus picos, sin cambios en la frecuencia de pulsos ni en IGF-I, IGFBP-3 o composición corporal medida por DEXA; dos de seis pruebas de fuerza y una de resistencia muscular mejoraron (PubMed 9005976). Los propios autores concluyeron que una sola administración nocturna resultaba menos eficaz que esquemas más frecuentes.

Estos estudios se citan como antecedentes científicos, no como base para ningún uso en personas.

Consideraciones analíticas

• Masa y estados de carga. La masa monoisotópica calculada es de unos 3356.8 Da. Con electrospray predominan los iones con 4 y 5 cargas, cerca de m/z 840.2 y 672.4.
• Oxidación de Met27. El sulfóxido añade 16 Da y suele eluir antes que el pico principal en HPLC de fase reversa; es la impureza de degradación más habitual en soluciones mal protegidas.
• Desamidación de Asn8. La secuencia Asn-Ser favorece la formación de succinimida y la conversión a Asp o isoAsp (+0.98 Da). El isoaspartato puede no separarse bien del producto principal sin métodos optimizados.
• Fragmento 3-29. La pérdida del dipéptido Tyr-Ala, sea por actividad enzimática residual o por hidrólisis, produce una especie más ligera e inactiva fácil de identificar por masas.
• Isomerización de Asp3. El aspartato de la posición 3 puede formar isoaspartato por la misma vía de succinimida, con impacto directo en la activación del receptor.

Si quiere profundizar en estas técnicas, consulte nuestros artículos sobre HPLC y pureza y sobre agua bacteriostática.

Preguntas abiertas de investigación

• ¿Qué papel tiene la región 30-44, ausente en la sermorelina, en la selectividad o la afinidad por el receptor en distintos tejidos?
• ¿Existen diferencias de señalización entre la GHRH completa y el fragmento 1-29 en receptores expresados fuera de la hipófisis?
• ¿Cuánto de la menor eficacia observada frente a análogos estabilizados se explica por la DPP-IV y cuánto por la degradación química en la formulación?

Referencias

1. Guillemin R, Brazeau P, Böhlen P, et al. Growth hormone-releasing factor from a human pancreatic tumor that caused acromegaly. Science. 1982. PubMed 6812220
2. Rivier J, Spiess J, Thorner M, Vale W. Characterization of a growth hormone-releasing factor from a human pancreatic islet tumour. Nature. 1982. PubMed 6292724
3. Prakash A, Goa KL. Sermorelin: a review of its use in the diagnosis and treatment of children with idiopathic growth hormone deficiency. BioDrugs. 1999. PubMed 18031173
4. Vittone J, Blackman MR, Busby-Whitehead J, et al. Effects of single nightly injections of growth hormone-releasing hormone (GHRH 1-29) in healthy elderly men. Metabolism. 1997. PubMed 9005976
5. Frohman LA, Downs TR, Williams TC, et al. Rapid enzymatic degradation of growth hormone-releasing hormone by plasma in vitro and in vivo to a biologically inactive product cleaved at the NH2 terminus. Journal of Clinical Investigation. 1986. PubMed 3093533
6. Gaylinn BD, Harrison JK, Zysk JR, et al. Molecular cloning and expression of a human anterior pituitary receptor for growth hormone-releasing hormone. Molecular Endocrinology. 1993. PubMed 7680413
7. Walker RF. Sermorelin: a better approach to management of adult-onset growth hormone insufficiency? Clinical Interventions in Aging. 2006. PubMed 18046908

Para datos técnicos, presentaciones y lote, visite la ficha de sermorelina o el verificador de lotes.