Cagrilintida y la vía de la amilina, ciencia de un análogo de acción prolongada

La amilina fue descrita en 1987 como el principal componente de los depósitos amiloides de los islotes pancreáticos. Tardó años en reconocerse que, además de formar esos agregados, es una hormona con funciones propias: se secreta con la insulina, actúa en el tallo cerebral y contribuye a terminar una comida. La cagrilintida es el resultado de varias décadas de química dedicadas a conservar esa actividad sin heredar la tendencia de la molécula nativa a agregarse.

Historia y descubrimiento

El primer análogo útil fue la pramlintida, en la que tres posiciones de la amilina humana se reemplazaron por las prolinas presentes en la secuencia de rata. Las prolinas rompen la estructura en lámina β necesaria para formar fibrillas. Sin embargo, la pramlintida tiene una vida media corta y necesita formularse a pH ácido.

En Novo Nordisk, el grupo de Kruse se propuso obtener un análogo con exposición prolongada, compatible con pH neutro y suficientemente estable para coformularse o coadministrarse con otros péptidos. Su trabajo, publicado en 2021, describe la exploración de posiciones de acilación, longitudes de ácido graso y sustituciones que mejoraran la estabilidad física y química. El candidato final recibió el código NNC0174-0833 y después el nombre de cagrilintida.

Estructura y relación estructura-actividad

Conviene leer la molécula por regiones.

Anillo amino terminal (residuos 1 a 7). El disulfuro entre Cys2 y Cys7 forma un pequeño anillo que es indispensable para activar el receptor. Por eso los autores colocaron la cadena lipídica en el α-amino de la lisina 1, fuera del anillo, en lugar de sustituir una lisina interna.

Hélice central (residuos 8 a 18). Es la región que se une al dominio extracelular de los receptores. Los cambios de asparagina 14 por glutamato y de valina 17 por arginina modifican la carga neta y la solubilidad, y reducen la propensión de esta zona a participar en interacciones intermoleculares.

Región amiloidogénica (residuos 20 a 29). En la amilina humana, el segmento NFGAILSS es el núcleo de las fibrillas. La cagrilintida conserva las prolinas en 25, 28 y 29, que interrumpen la formación de láminas β.

Extremo carboxilo. La tirosina 37 de la hormona nativa se reemplazó por prolina amidada. Este cambio afecta la estabilidad química y elimina el único cromóforo aromático que absorbía a 280 nm.

Cadena lipídica. Un diácido de 20 carbonos unido por γ-glutamato. Es la misma familia de ácidos grasos usada en incretinas de diseño, pero sin unidades OEG en el espaciador.

Farmacología molecular

El receptor de calcitonina, un receptor de clase B, cambia de preferencia de ligando según la proteína RAMP con la que se asocie. Solo, responde sobre todo a calcitonina; acoplado a RAMP1, RAMP2 o RAMP3 forma receptores de amilina con alta sensibilidad a esta hormona.

La cagrilintida activa tanto los receptores AMY como el CTR aislado. Esa falta de selectividad es una diferencia relevante frente a la amilina nativa, y ha motivado discusiones sobre qué parte de su efecto depende de cada receptor. Algunos agonistas experimentales, llamados de doble acción sobre amilina y calcitonina, persiguen ese mismo perfil de manera explícita.

En términos de señalización, los receptores AMY se acoplan principalmente a Gαs y AMPc, aunque se han descrito vías adicionales como la de ERK. Los ensayos con células que expresan CTR con o sin RAMP permiten estudiar la contribución de cada subtipo.

Evidencia preclínica

En ratas, el trabajo de 2021 mostró que la cagrilintida reducía la ingesta y el peso corporal de forma dependiente de la concentración, con una exposición sostenida que reflejaba la unión a albúmina. Los autores también compararon la estabilidad física de distintos candidatos mediante ensayos de fibrilación con tioflavina T, una técnica estándar para detectar estructuras amiloides.

Los estudios con lesiones del área postrema y con animales deficientes en receptores han reforzado la idea de que el tallo cerebral es el sitio principal de acción de la amilina. Además, la combinación con agonistas de GLP-1 en roedores ha mostrado efectos sobre la ingesta superiores a los de cada péptido por separado, lo que dio sustento a su estudio en conjunto.

Evidencia clínica publicada

La literatura clínica sobre la cagrilintida se puede agrupar en tres momentos:

1. Fase 1 combinada. Enebo y colaboradores (The Lancet, 2021) evaluaron seguridad, farmacocinética y farmacodinamia de la cagrilintida administrada junto con semaglutida en voluntarios.
2. Fase 2 en monoterapia. Lau y colaboradores (The Lancet, 2021) compararon varias concentraciones de cagrilintida frente a placebo y frente a liraglutida en adultos con sobrepeso u obesidad, y reportaron reducciones de peso corporal mayores que con placebo.
3. Fase 3 combinada. Garvey y colaboradores (NEJM, 2025) publicaron un ensayo de la coadministración con semaglutida en adultos con sobrepeso u obesidad.

Los efectos adversos más descritos fueron gastrointestinales. No trasladamos a este artículo los esquemas de esos estudios: pertenecen a investigación clínica regulada, mientras que el péptido que manejamos es un reactivo para el laboratorio.

Consideraciones analíticas

Identidad. Masa monoisotópica de 4406.25 Da y peso promedio de 4409.1 g/mol. Los iones 3+, 4+ y 5+ se esperan cerca de m/z 1471, 1103 y 883. Una forma con el disulfuro reducido aparece 2 Da más pesada; los dímeros unidos por disulfuros intermoleculares, al doble de la masa menos 2 Da.

Cuantificación. Sin triptófano ni tirosina, la absorbancia a 280 nm es muy baja y no sirve para estimar concentración. La detección a 214 o 220 nm en HPLC, o el análisis de aminoácidos, son alternativas más confiables.

Desamidación. La secuencia contiene cinco asparaginas (posiciones 3, 21, 22, 31 y 35). La desamidación produce especies 1 Da más pesadas, difíciles de resolver por MS en un péptido de este tamaño, pero que suelen separarse por HPLC de fase reversa con gradientes poco pronunciados.

Agregación. Aunque el diseño reduce la fibrilación, es recomendable vigilarla con cromatografía de exclusión por tamaño o con tioflavina T cuando se trabaja a concentraciones altas o después de almacenamientos prolongados en solución.

Impurezas de síntesis. El cierre del disulfuro es un paso crítico; los productos mal plegados o con oxidación incompleta son impurezas específicas de esta clase. También aparecen secuencias truncadas y variantes sin la cadena lipídica.

Para profundizar en la técnica, consulte espectrometría de masas e identidad de péptidos.

Preguntas abiertas de investigación

• ¿Qué contribución tiene la activación del CTR aislado frente a la de los receptores AMY en los efectos sobre la ingesta?
• ¿La combinación con agonistas de GLP-1 actúa sobre las mismas neuronas o sobre poblaciones distintas del tallo cerebral?
• ¿Qué consecuencias tiene la activación sostenida del CTR en tejidos periféricos, como el hueso, en modelos animales?
• ¿Cómo se comporta la cagrilintida al coformularse con incretinas de diseño como la retatrutida, y qué interacciones fisicoquímicas aparecen en la mezcla?

Referencias

1. Kruse T, Hansen JL, Dahl K, et al. Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021. PubMed 34288673 · DOI
2. Enebo LB, Berthelsen KK, Kankam M, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of concomitant administration of multiple doses of cagrilintide with semaglutide. Lancet. 2021. PubMed 33894838 · DOI
3. Lau DCW, Erichsen L, Francisco AM, et al. Once-weekly cagrilintide for weight management in people with overweight and obesity: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled and active-controlled, dose-finding phase 2 trial. Lancet. 2021. PubMed 34798060 · DOI
4. Garvey WT, Blüher M, Osorto Contreras CK, et al. Coadministered Cagrilintide and Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2025. PubMed 40544433 · DOI

Consulte la ficha de cagrilintida para presentaciones y datos técnicos, y valide su lote en el verificador.