Retatrutida, el triagonista GIP, GLP-1 y glucagón en la literatura científica

La pregunta que dio origen a la retatrutida es sencilla de enunciar y difícil de responder: si un agonista dual de incretinas ya modifica tanto el metabolismo, ¿qué ocurre al añadir el receptor de glucagón? El glucagón es, en principio, una hormona que eleva la glucosa. Pero también incrementa el gasto energético, moviliza lípidos en el hígado y acelera el catabolismo de aminoácidos. Balancear esos efectos con los de GIP y GLP-1 dentro de una misma molécula fue el reto de diseño que aquí repasamos.

Historia y descubrimiento

El concepto de “polifarmacología unimolecular” se consolidó entre 2009 y 2015 con los trabajos de varios grupos académicos que fusionaron secuencias de glucagón, GLP-1 y GIP. En 2015 se publicó en Nature Medicine un triagonista experimental que en roedores superaba a los coagonistas duales, lo que demostró que la idea era viable.

Eli Lilly desarrolló su propio candidato, LY3437943, sobre un esqueleto relacionado con el de la tirzepatida. En 2022, Coskun y colaboradores lo presentaron en Cell Metabolism con un recorrido completo: perfil en receptores humanos, eficacia en ratones obesos y un primer estudio en personas. La denominación común internacional, retatrutida, se asignó después.

Estructura y relación estructura-actividad

Los 39 aminoácidos de la retatrutida conservan el patrón general de las incretinas de diseño: una mitad amino terminal responsable de activar el receptor y una mitad carboxilo que estabiliza la hélice y se ancla en el dominio extracelular.

Los elementos que más pesan en su actividad son estos:

• Tyr1 y Aib2. La tirosina inicial es heredada del GIP; el Aib bloquea la acción de la DPP-4.
• Gln3. En el GIP nativo esa posición la ocupa un glutamato. El cambio a glutamina recuerda la secuencia del glucagón y se asocia con la ganancia de actividad en GCGR.
• α-metil-leucina 13. Un aminoácido con sustitución en el carbono α que restringe la conformación y favorece la hélice; además dificulta la proteólisis en la región central.
• Lisina 17 lipidada. El diácido C20 se une mediante γ-glutamato y una unidad OEG. La posición de anclaje y la longitud del espaciador influyen en la afinidad por albúmina y en la potencia aparente en presencia de suero.
• Aib20. Segunda protección frente a proteasas y refuerzo helicoidal.

El resultado, según los autores, es una molécula con mayor potencia relativa en GIPR que en GLP-1R y GCGR. La asimetría es intencional: un agonismo de glucagón demasiado fuerte podría elevar la glucosa o la frecuencia cardiaca en modelos animales.

Farmacología molecular

Los tres receptores pertenecen a la clase B de los receptores acoplados a proteína G y señalizan principalmente a través de Gαs y AMPc. Por eso, la mayoría de los ensayos in vitro miden acumulación de AMPc en líneas celulares que sobreexpresan cada receptor humano o murino.

Dos detalles metodológicos son importantes al trabajar con retatrutida:

1. Efecto de la albúmina. Como cualquier péptido lipidado, su potencia aparente cambia según la concentración de albúmina o de suero en el medio. Comparar resultados entre laboratorios exige reportar esa condición.
2. Diferencias entre especies. La potencia en receptores de ratón no es idéntica a la observada en receptores humanos, lo que complica extrapolar directamente los estudios en roedores.

Otro punto de interés es el metabolismo de aminoácidos. La activación sostenida de GCGR reduce aminoácidos circulantes al estimular su captación y catabolismo hepáticos, y los estudios con triagonistas han medido ese cambio como marcador farmacodinámico de la vía del glucagón.

Evidencia preclínica

En ratones con obesidad inducida por dieta, el trabajo de 2022 describió reducciones de peso corporal y de ingesta, junto con un aumento del gasto energético atribuible al componente de glucagón. Los animales también mostraron menor contenido de grasa hepática.

Para separar contribuciones, los autores compararon la retatrutida con agonistas de uno o dos receptores en condiciones paralelas. Ese tipo de diseño es el más informativo para quien estudia la molécula: aislar el efecto de GCGR exige controles que activen solo GIPR y GLP-1R.

Evidencia clínica publicada

El desarrollo clínico ha generado varias publicaciones relevantes:

• Obesidad, fase 2. Jastreboff y colaboradores publicaron en NEJM (2023) un ensayo controlado con placebo en adultos con obesidad, en el que la reducción de peso corporal fue mayor con retatrutida que con placebo.
• Diabetes tipo 2, fase 2. Rosenstock y colaboradores reportaron en The Lancet (2023) cambios en hemoglobina glucosilada y en peso corporal frente a placebo y a un comparador activo.
• Hígado graso, fase 2a. Un subestudio publicado por Sanyal y colaboradores en Nature Medicine (2024) evaluó la grasa hepática medida por resonancia magnética.
• Obesidad, fase 3. En 2026, NEJM publicó un ensayo de fase 3 del programa clínico.

Los eventos adversos descritos con mayor frecuencia fueron gastrointestinales, y en algunos estudios se observó un aumento de la frecuencia cardiaca. No reproducimos los esquemas de administración de esos ensayos: corresponden a investigación clínica regulada y no a la manipulación de material de referencia.

Consideraciones analíticas

Identidad. La masa monoisotópica es de 4728.47 Da y el peso promedio de 4731.4 g/mol. Los iones de carga 3+, 4+ y 5+ se esperan cerca de m/z 1578, 1184 y 947. Una diferencia de alrededor de 145 Da respecto de la masa esperada sugiere la pérdida o adición de una unidad OEG en el espaciador, un error de síntesis plausible.

Impurezas propias de la secuencia. Los aminoácidos α,α-disustituidos (Aib y α-metil-leucina) acoplan con más dificultad que los residuos estándar en síntesis en fase sólida. Por eso, las secuencias truncadas o con deleción justo después de esas posiciones son impurezas a vigilar en el perfil cromatográfico.

Degradación. La molécula no contiene metionina, cisteína ni triptófano, lo que reduce los riesgos de oxidación respecto de otros análogos. Los puntos más sensibles son los aspartatos de las posiciones 9 y 15, susceptibles de isomerización, y las glutaminas 3 y 19, que pueden desamidarse en solución. Los tres residuos de tirosina absorben a 280 nm y facilitan la cuantificación espectrofotométrica.

Si quiere profundizar en cómo se mide la pureza, lea HPLC explicado.

Preguntas abiertas de investigación

• ¿Cuál es la proporción óptima entre agonismo de glucagón e incretinas para maximizar el gasto energético sin perder control glucémico en modelos animales?
• ¿Qué mecanismos explican el aumento de frecuencia cardiaca observado con algunos agonistas que incluyen GCGR?
• ¿El efecto sobre la grasa hepática depende de la pérdida de peso o existe una acción directa del glucagón en el hepatocito? Los estudios con coagonistas como la survodutida abordan la misma pregunta desde otro diseño.
• ¿Cómo cambia la composición de la masa magra y el metabolismo de aminoácidos con una activación prolongada de GCGR?

Referencias

1. Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. 2022. PubMed 35985340 · DOI
2. Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023. PubMed 37366315 · DOI
3. Rosenstock J, Frias J, Jastreboff AM, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes: a randomised, double-blind, placebo and active-controlled, parallel-group, phase 2 trial conducted in the USA. Lancet. 2023. PubMed 37385280 · DOI
4. Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et al. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nat Med. 2024. PubMed 38858523 · DOI
5. Jastreboff AM, Kaplan LM, Davies MJ, et al. Retatrutide, a Triple Hormone Receptor Agonist, for Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2026. PubMed 42814954 · DOI

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