GHRP-6 · el hexapéptido pionero y sus acciones más allá de la hipófisis

GHRP-6 suele presentarse como “el primer secretagogo”, pero esa etiqueta se queda corta. El hexapéptido fue también uno de los primeros ejemplos de péptido diseñado con ayuda de cálculos de energía conformacional, la herramienta que permitió encontrar el receptor de grelina y, más recientemente, un ligando útil para estudiar receptores ajenos al eje de la hormona de crecimiento. Este texto ordena esas tres historias.

Los años del diseño: de las encefalinas a la hipófisis

A finales de los setenta, en Tulane, Cyril Bowers observó que ciertos análogos de la met-encefalina con D-aminoácidos provocaban una liberación débil de hormona de crecimiento en tejido hipofisario. La actividad no se explicaba por receptores opioides. Junto con el químico Frank Momany, el grupo empezó a modificar esos pentapéptidos guiado por modelos de conformación de mínima energía.

Dos artículos aparecidos uno junto al otro en Endocrinology en 1984 recogen el resultado. El primero, firmado por Momany como autor principal, relaciona la conformación calculada de una serie de análogos con su actividad medida (PubMed 6425039). El segundo, encabezado por Bowers, presenta al hexapéptido His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2 y documenta que libera hormona de crecimiento de forma específica tanto en hipófisis aislada como en animales (PubMed 6714155).

Estructura y relación estructura-actividad

Lo que hace activo a GHRP-6 es una disposición alternada de residuos aromáticos y de quiralidades:

• Posición 2 (D-Trp). Fue el primer “anclaje” aromático identificado. Sustituirlo por 2-metil-D-triptófano dio origen a la hexarelina; cambiarlo por D-2-naftilalanina, a GHRP-2.
• Posición 4 (L-Trp). Un segundo indol, ahora con configuración L, crea un patrón aromático alternado que el modelado de Momany predijo como importante.
• Posición 5 (D-Phe). Su configuración D estabiliza un giro en la cadena; la versión con L-Phe pierde gran parte de la actividad.
• Extremos. La histidina amino terminal aporta carga y puede sustituirse; la lisinamida carboxilo terminal se conserva en casi todos los derivados posteriores.

La molécula es pequeña, de 873 g/mol, pero tiene tres cadenas laterales aromáticas voluminosas, mientras que la lisina y el extremo amino libre le aportan carga positiva a pH fisiológico. Esa combinación explica tanto su afinidad como su tendencia a la oxidación.

Farmacología: un receptor conocido y otro inesperado

GHS-R1a

Durante doce años la acción de GHRP-6 sobre la hipófisis se atribuyó a un “receptor de GHRP” sin identificar. La clonación de GHS-R1a por el grupo de Merck en 1996 (Howard et al., Science, PubMed 8688086) resolvió la incógnita. En voluntarios, Bowers y colaboradores ya habían mostrado en 1990 que el hexapéptido liberaba hormona de crecimiento y actuaba en sinergia con GHRH (J Clin Endocrinol Metab, PubMed 2108187), observación coherente con dos receptores distintos que convergen en el somatotropo.

CD36

El segundo receptor es menos conocido. CD36 es una glucoproteína de membrana que capta ácidos grasos de cadena larga y lipoproteínas oxidadas, muy expresada en cardiomiocitos, adipocitos, macrófagos y endotelio. Bodart y colaboradores demostraron, con animales deficientes en CD36, que este receptor es necesario para parte de las acciones vasculares de los péptidos liberadores de GH en el corazón (Circ Res 2002, PubMed 11988484). El hallazgo sugiere que algunos efectos periféricos atribuidos a GHRP-6 no dependen del receptor de grelina, y obliga a usar controles adecuados al interpretar experimentos en tejido cardiaco.

Evidencia preclínica

Ingesta

El vínculo con el apetito se documentó antes de descubrirse la grelina. En 1995, Locke y colaboradores administraron GHRP-6 en el ventrículo cerebral de ratas y midieron la ingesta: el consumo de alimento subió sin que la hormona de crecimiento plasmática cambiara (Life Sci, PubMed 8614257). La disociación indicaba que el efecto orexigénico tenía un origen central propio, probablemente en neuronas NPY/AgRP del núcleo arcuato.

Citoprotección

En la última década, investigadores cubanos del Centro de Ingeniería Genética y Biotecnología han publicado modelos en los que el hexapéptido reduce daño tisular. Un ejemplo es el trabajo de Berlanga-Acosta y colaboradores sobre la toxicidad miocárdica y extramiocárdica de la doxorrubicina en animales, en el que se describió la activación de mecanismos de supervivencia celular (Front Pharmacol 2024, PubMed 38873418). Estos estudios son exclusivamente preclínicos; su traslado a otras especies es una pregunta abierta.

Evidencia clínica publicada

Los datos en personas se concentran en farmacología endocrina de los años noventa y en farmacocinética. Cabrales y colaboradores publicaron en 2013 un estudio con nueve voluntarios sanos para describir concentraciones plasmáticas y eliminación (Eur J Pharm Sci, PubMed 23099431). La revisión de Bowers de 1998 (Cell Mol Life Sci, PubMed 9893708) resume el conocimiento endocrino acumulado hasta entonces. No hay un medicamento aprobado con GHRP-6, y la Agencia Mundial Antidopaje incluye a los GHRP entre las sustancias prohibidas.

Consideraciones analíticas

• Masa. Masa monoisotópica de 872.45 Da; en ESI se observan [M+H]+ y, con frecuencia mayor, [M+2H]2+ por la basicidad de His y Lys.
• Oxidación de triptófano. Con dos indoles, las variantes +16 Da (hidroxitriptófano u oxindolilalanina), +32 Da (N-formilquinurenina) y +4 Da (quinurenina) son las degradaciones esperables. Suelen eluir antes que el péptido intacto en fase reversa.
• Diastereómeros. La racemización de la histidina durante el acoplamiento es un riesgo conocido en síntesis en fase sólida y produce una impureza isobárica que solo la cromatografía separa.
• Aductos de escisión. Los cationes terc-butilo liberados al desproteger pueden alquilar el indol si la mezcla de escisión no contiene suficientes atrapadores.
• Contraión. Muchos lotes de péptidos sintéticos se aíslan como sal de acetato o de trifluoroacetato; el contenido peptídico neto puede ser inferior al peso del polvo, dato que el certificado debe aclarar.

Preguntas abiertas

• ¿Qué proporción de los efectos cardiacos descritos en roedores depende de CD36 y cuál de GHS-R1a?
• ¿La acción orexigénica central se mantiene igual ante exposiciones repetidas en modelos animales, o hay desensibilización del receptor?
• ¿Los resultados de citoprotección se reproducen en laboratorios independientes y con diseños cegados?
• ¿Existen otros receptores de baja afinidad que expliquen acciones en hígado y piel descritas en algunos modelos?

Referencias

1. Momany FA, Bowers CY, Reynolds GA, et al. Conformational energy studies and in vitro and in vivo activity data on growth hormone-releasing peptides. Endocrinology. 1984. PubMed 6425039
2. Bowers CY, Momany FA, Reynolds GA, Hong A. On the in vitro and in vivo activity of a new synthetic hexapeptide that acts on the pituitary to specifically release growth hormone. Endocrinology. 1984. PubMed 6714155 · doi:10.1210/endo-114-5-1537
3. Bowers CY, Reynolds GA, Durham D, et al. Growth hormone (GH)-releasing peptide stimulates GH release in normal men and acts synergistically with GH-releasing hormone. J Clin Endocrinol Metab. 1990. PubMed 2108187
4. Locke W, Kirgis HD, Bowers CY, Abdoh AA. Intracerebroventricular growth-hormone-releasing peptide-6 stimulates eating without affecting plasma growth hormone responses in rats. Life Sci. 1995. PubMed 8614257
5. Bowers CY. Growth hormone-releasing peptide (GHRP). Cell Mol Life Sci. 1998. PubMed 9893708
6. Bodart V, Febbraio M, Demers A, et al. CD36 mediates the cardiovascular action of growth hormone-releasing peptides in the heart. Circ Res. 2002. PubMed 11988484
7. Cabrales A, Gil J, Fernández E, et al. Pharmacokinetic study of Growth Hormone-Releasing Peptide 6 (GHRP-6) in nine male healthy volunteers. Eur J Pharm Sci. 2013. PubMed 23099431
8. Berlanga-Acosta J, Cibrian D, Valiente-Mustelier J, et al. Growth hormone releasing peptide-6 (GHRP-6) prevents doxorubicin-induced myocardial and extra-myocardial damages by activating prosurvival mechanisms. Front Pharmacol. 2024. PubMed 38873418

Para conocer presentaciones, almacenamiento y datos técnicos, visite la ficha de GHRP-6. El certificado de cada lote se consulta en el verificador.