Ipamorelina · del programa GHRP a un secretagogo selectivo

Pocas moléculas ilustran tan bien la química médica de los años noventa como la ipamorelina. Nació de una pregunta concreta: ¿es posible separar la liberación de hormona de crecimiento de la activación del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal? Este artículo repasa cómo se llegó a esa respuesta, qué se sabe de su farmacología y qué preguntas siguen abiertas. Todo el material que ofrecemos es para uso exclusivo en investigación.

Antecedentes: los péptidos liberadores de GH

La historia empieza antes de que existiera un receptor conocido. En 1984, Cyril Bowers y colaboradores publicaron en Endocrinology la actividad de un hexapéptido sintético, derivado de modificaciones de encefalinas, que liberaba GH de manera específica al actuar directamente sobre la hipófisis (PubMed 6714155). Ese compuesto, GHRP-6, abrió una línea de trabajo que produjo GHRP-1, GHRP-2 y hexarelina, todos potentes, pero con un inconveniente para los fisiólogos: además de GH, elevaban ACTH, cortisol y, en algunos modelos, prolactina.

El receptor sobre el que actuaban permaneció como un “receptor huérfano” hasta 1996, cuando Howard y colaboradores lo clonaron a partir de hipófisis y lo bautizaron como receptor de secretagogos de GH (Science, PubMed 8688086). Tres años después, Kojima y su grupo aislaron del estómago de rata el ligando natural, un péptido acilado de 28 aminoácidos al que llamaron grelina (Nature, PubMed 10604470). Así, los GHRP sintéticos pasaron a entenderse como miméticos de una hormona gástrica.

El diseño: quitar en lugar de añadir

El equipo de Novo Nordisk que describió la ipamorelina partió de la serie de GHRP-1 y exploró qué ocurría al retirar el dipéptido central Ala-Trp. El resultado fue un pentapéptido, Aib-His-D-2Nal-D-Phe-Lys-NH2, que conservaba la potencia sobre el receptor con un esqueleto más corto.

Cada posición tiene una función reconocible:

• Aib en el extremo amino. El ácido α-aminoisobutírico carece de hidrógeno en el carbono alfa; esa doble metilación restringe la conformación y protege el enlace frente a aminopeptidasas.
• Histidina. Aporta un anillo imidazol que participa en la interacción con el receptor y contribuye a la solubilidad.
• D-2-naftilalanina y D-fenilalanina. Dos aromáticos voluminosos en configuración D, una firma compartida con la mayoría de los GHRP. Generan el contacto hidrofóbico con el bolsillo del receptor y dificultan la proteólisis.
• Lisina amidada. La carga positiva del grupo épsilon-amino y la amida terminal completan el farmacóforo y eliminan un carboxilato libre.

La consecuencia práctica es una molécula de bajo peso, sin residuos oxidables obvios y con dos centros D, lo que la hace más estable en solución que muchos péptidos lineales de su tamaño.

Farmacología molecular

GHS-R1a pertenece a la clase A de receptores acoplados a proteína G. Una característica poco común es su elevada actividad constitutiva: aun sin ligando, mantiene cierto nivel de señalización. Al unirse un agonista como la ipamorelina, el receptor activa principalmente Gαq/11, la fosfolipasa C genera inositol trifosfato y diacilglicerol, y el aumento de calcio citosólico desencadena la exocitosis de gránulos de GH en el somatotropo.

La señal no actúa sola. En el animal intacto, los agonistas de GHS-R1a potencian la respuesta a GHRH endógena y reducen el tono inhibidor de somatostatina, lo que explica por qué la respuesta in vivo depende del estado hipotalámico del modelo. Ese sinergismo entre la vía de grelina y la de GHRH es la base conceptual de los diseños experimentales que combinan ambos tipos de péptidos.

Evidencia preclínica

El estudio de referencia es el de Raun y colaboradores en European Journal of Endocrinology (1998). En cultivo primario de hipófisis de rata, la ipamorelina mostró una EC50 de alrededor de 1.3 nmol/L, en el mismo orden que GHRP-6. El dato que marcó su identidad vino de cerdos conscientes: con cantidades más de doscientas veces superiores a su ED50 para GH, no se registraron aumentos de ACTH ni de cortisol distintos de los obtenidos con GHRH, y tampoco variaron FSH, LH, prolactina o TSH. GHRP-2 y GHRP-6, probados en el mismo sistema, sí elevaron ACTH y cortisol. Los autores la describieron como el primer agonista del receptor GHRP con una selectividad comparable a la de GHRH.

Johansen y colaboradores (Growth Hormone & IGF Research, 1999) administraron ipamorelina durante quince días a ratas hembra adultas y midieron la velocidad de crecimiento longitudinal con marcaje de tetraciclina en la metáfisis tibial. Observaron un aumento que crecía con la cantidad administrada, junto con mayor ganancia de peso, sin cambios en IGF-I total ni en marcadores séricos de recambio óseo.

En gastroenterología experimental, el grupo de Greenwood-Van Meerveld evaluó la molécula en un modelo de íleo posoperatorio inducido por laparotomía y manipulación intestinal (Venkova et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2009). Con un esquema repetido, aumentaron la expulsión acumulada de heces, la ingesta y la ganancia de peso en comparación con el vehículo, lo que motivó estudios posteriores sobre dismotilidad gástrica en el mismo modelo.

Evidencia clínica publicada

La información en personas es limitada y conviene leerla con cautela. Gobburu y colaboradores (Pharmaceutical Research, 1999) construyeron un modelo farmacocinético-farmacodinámico en voluntarios sanos: la exposición fue proporcional a la cantidad administrada, la vida media terminal rondó las dos horas y la GH mostró un único episodio de liberación con pico a los cuarenta minutos aproximadamente.

Más tarde, la molécula se evaluó como posible agente procinético. El ensayo de prueba de concepto de Beck y colaboradores (International Journal of Colorectal Disease, 2014), aleatorizado y controlado con placebo en pacientes sometidos a resección intestinal, reportó buena tolerabilidad pero ninguna diferencia significativa frente a placebo en las variables principales y secundarias de eficacia. Hasta donde sabemos, la ipamorelina no cuenta con aprobación regulatoria como medicamento en ningún país, y no debe interpretarse ninguno de estos datos como indicación de uso en personas.

Consideraciones analíticas

Para confirmar identidad, la espectrometría de masas debe mostrar la especie protonada en torno a m/z 712.4 (la masa monoisotópica calculada es 711.386 Da), y es frecuente observar también el ion doblemente cargado cerca de m/z 356.7, dado que la molécula tiene dos sitios básicos.

Las impurezas de síntesis más probables en un pentapéptido de este tipo son:

• Secuencias delecionadas, por acoplamientos incompletos; el residuo Aib, impedido estéricamente, es un punto típico de acoplamiento lento.
• Epímeros en las posiciones D-2Nal o D-Phe, que aparecen como picos muy próximos en HPLC de fase reversa y exigen gradientes finos para separarse.
• Restos de grupos protectores o aductos de trifluoroacetato procedentes del corte de la resina.

En cuanto a degradación, la ausencia de Met, Cys, Asn y Gln reduce las rutas clásicas de oxidación y desamidación. La vigilancia se centra en la hidrólisis lenta de enlaces amida en solución y en la absorción de humedad del liofilizado. Si necesita repasar cómo leer estos resultados, consulte nuestras guías sobre HPLC y pureza de péptidos y espectrometría de masas.

Preguntas abiertas de investigación

• Sesgo de señalización. GHS-R1a puede acoplarse a Gq, Gi/o y β-arrestinas. No está claro si la selectividad endocrina de la ipamorelina se explica por un perfil de señalización sesgado o por diferencias de distribución en tejido.
• Heterodímeros. El receptor forma complejos con receptores de dopamina y de serotonina en el sistema nervioso central; el comportamiento de agonistas sintéticos en esos complejos apenas se ha explorado.
• Desensibilización. El estudio de Johansen reportó una respuesta hipofisaria ligeramente reducida tras dos semanas de exposición, lo que plantea cuánto se atenúa la respuesta con estímulos repetidos.
• Efectos fuera del eje GH. La relación entre la acción gastrointestinal observada en roedores y la ausencia de eficacia en el ensayo clínico de íleo sigue sin explicación consensuada.

Referencias

1. Raun K, Hansen BS, Johansen NL, et al. Ipamorelin, the first selective growth hormone secretagogue. European Journal of Endocrinology. 1998. PubMed 9849822
2. Johansen PB, Nowak J, Skjaerbaek C, et al. Ipamorelin, a new growth-hormone-releasing peptide, induces longitudinal bone growth in rats. Growth Hormone & IGF Research. 1999. PubMed 10373343
3. Gobburu JV, Agersø H, Jusko WJ, Ynddal L. Pharmacokinetic-pharmacodynamic modeling of ipamorelin, a growth hormone releasing peptide, in human volunteers. Pharmaceutical Research. 1999. PubMed 10496658
4. Venkova K, Mann W, Nelson R, Greenwood-Van Meerveld B. Efficacy of ipamorelin, a novel ghrelin mimetic, in a rodent model of postoperative ileus. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 2009. PubMed 19289567
5. Beck DE, Sweeney WB, McCarter MD; Ipamorelin 201 Study Group. Prospective, randomized, controlled, proof-of-concept study of the ghrelin mimetic ipamorelin for the management of postoperative ileus in bowel resection patients. International Journal of Colorectal Disease. 2014. PubMed 25331030
6. Howard AD, Feighner SD, Cully DF, et al. A receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone release. Science. 1996. PubMed 8688086
7. Kojima M, Hosoda H, Date Y, et al. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature. 1999. PubMed 10604470
8. Bowers CY, Momany FA, Reynolds GA, Hong A. On the in vitro and in vivo activity of a new synthetic hexapeptide that acts on the pituitary to specifically release growth hormone. Endocrinology. 1984. PubMed 6714155

Para datos técnicos, presentaciones y lote vigente, vea la ficha de ipamorelina o consulte el verificador de lotes.