Retatrutida con cagrilintida · polifarmacología de cinco receptores

La historia reciente de los péptidos metabólicos puede contarse como una suma progresiva de receptores. Primero fueron los agonistas selectivos de GLP-1; después llegaron los coagonistas de GLP-1 y GIP, y más tarde los triagonistas que incorporan el receptor de glucagón. La combinación de retatrutida y cagrilintida da un paso más: agrega una familia de receptores completamente distinta, la de la amilina y la calcitonina. Este artículo revisa por qué tiene sentido, qué se ha publicado y qué preguntas quedan abiertas.

De dónde viene la idea

Hay dos tradiciones de investigación que convergen aquí. La primera es la del grupo de Eli Lilly que desarrolló LY3437943, hoy llamada retatrutida, partiendo de la observación de que añadir agonismo de glucagón a un coagonista de incretinas podía aumentar el gasto energético en roedores. Coskun y colaboradores publicaron en Cell Metabolism (2022) el recorrido de esa molécula desde su diseño hasta la prueba de concepto clínica.

La segunda tradición es la de la amilina. Desde los trabajos con pramlintida se sabía que la amilina reduce la ingesta por vías del tallo cerebral distintas a las del GLP-1, y la aparición de la cagrilintida, un análogo con vida media cercana a una semana, permitió probar combinaciones de larga duración. Los resultados de la pareja cagrilintida-semaglutida en ensayos clínicos hicieron natural preguntarse qué ocurriría al sustituir la semaglutida por un agonista de más receptores.

Estructura comparada de los dos componentes

Aunque ambos son péptidos acilados de aproximadamente 40 residuos, sus arquitecturas responden a lógicas diferentes:

• Retatrutida. Su esqueleto deriva del GIP y contiene aminoácidos no codificados, entre ellos ácido aminoisobutírico, que la protegen de la DPP-4 y ajustan el equilibrio de potencias entre los tres receptores. Una cadena de ácido graso dicarboxílico unida a una lisina favorece la unión a albúmina. En los ensayos celulares publicados, la potencia es mayor en GIPR que en GLP-1R y GCGR, un perfil deliberado.
• Cagrilintida. Mantiene el anillo de dos cisteínas en el extremo N-terminal, característico de la familia calcitonina-amilina, y la amida C-terminal necesaria para activar el receptor. Las sustituciones introducidas reducen la agregación que hace difícil trabajar con la amilina humana.

La diferencia de esqueletos tiene una ventaja analítica: los dos péptidos se separan con relativa facilidad por cromatografía de fase reversa, algo menos obvio cuando se mezclan dos análogos del mismo péptido.

Farmacología molecular: cinco receptores, tres familias de señal

Los receptores de GLP-1, GIP y glucagón pertenecen a la clase B de los receptores acoplados a proteína G y se acoplan sobre todo a Gαs. Los receptores de amilina también son de clase B, pero con una particularidad: se forman cuando el receptor de calcitonina se asocia con una proteína RAMP. Sin RAMP, el receptor de calcitonina responde sobre todo a calcitonina; con RAMP1, 2 o 3 se convierte en los subtipos de amilina AMY1, AMY2 o AMY3.

Desde el punto de vista del balance energético, cada receptor aporta algo diferente en modelos animales:

• GLP-1R: saciedad, vaciamiento gástrico más lento y secreción de insulina dependiente de glucosa.
• GIPR: su papel en la ingesta es todavía objeto de debate; se han descrito efectos centrales y sobre el tejido adiposo.
• GCGR: aumento del gasto energético y de la oxidación hepática de lípidos.
• AMY y CTR: saciedad mediada por el área postrema y el núcleo parabraquial, y modulación del glucagón posprandial.

La hipótesis central es que la amilina recluta neuronas que las incretinas no alcanzan del todo, mientras que el glucagón agrega un componente de gasto energético que la amilina no tiene.

Evidencia preclínica directa

El estudio más completo es el de Petersen, Merrild y colaboradores (Universidad de Copenhague), publicado en Nature Metabolism en septiembre de 2026. Trabajaron con ratas macho con obesidad inducida por dieta y administraron los péptidos de forma diaria. Sus hallazgos principales, tal como los resume el artículo:

1. La coadministración redujo el peso y la ingesta de forma dependiente de la dosis, más que las monoterapias equimolares.
2. Superó también a combinaciones comparadoras de igual dosis que usaban semaglutida o tirzepatida en lugar de retatrutida.
3. Mejoró marcadores circulantes como colesterol, triglicéridos e insulina.
4. Con grupos de pareamiento de alimento e igualación de peso, se demostró que la mayor pérdida de peso no se explica solo por la menor ingesta, lo que permitió separar respuestas moleculares propias de los fármacos de las que dependen del peso.
5. La proteómica plasmática mostró enriquecimiento de procesos bioenergéticos, y la transcriptómica cerebral identificó programas neuronales convergentes ligados al balance energético.

Los autores concluyen que sus datos respaldan la polifarmacología de cinco receptores como estrategia y orientan el diseño de agonistas unimoleculares. Conviene leer esa conclusión con las limitaciones del diseño: solo machos, una especie y administración diaria en lugar de la pauta que usarían moléculas de vida media larga en otros contextos.

Como antecedente indirecto, el trabajo de Liberini y colaboradores en Scientific Reports (2019) ya había mostrado en ratas una reducción de ingesta mayor que la de cada monoterapia al combinar un agonista de amilina con liraglutida.

Evidencia clínica publicada

Cada componente tiene estudios clínicos por separado. La retatrutida se evaluó en un ensayo de fase 2 en obesidad (Jastreboff et al., NEJM, 2023) y otro en diabetes tipo 2 (Rosenstock et al., Lancet, 2023), y cuenta con un programa de fase 3 propio. La cagrilintida se ha estudiado sobre todo junto con semaglutida.

Para la combinación retatrutida más cagrilintida no encontramos ensayos clínicos publicados al cierre de esta revisión. Cualquier afirmación sobre su efecto en personas sería especulativa, y por eso la tratamos aquí exclusivamente como herramienta de investigación preclínica.

Consideraciones analíticas

Separación y cuantificación. El método de HPLC debe resolver los dos picos principales y las impurezas de ambos. Para declarar la composición del vial se necesitan estándares individuales, ya que los coeficientes de absorción a 214 nm y a 280 nm difieren entre los dos péptidos según su composición de aminoácidos aromáticos y de enlaces peptídicos.

Identidad. En espectrometría de masas, la retatrutida y la cagrilintida tienen masas cercanas a 4.7 kDa y 4.4 kDa, respectivamente. La diferencia es suficiente para resolverlas sin ambigüedad tras la deconvolución.

Impurezas características. En la retatrutida, la síntesis con aminoácidos no codificados puede dejar deleciones en esas posiciones o variantes con la acilación incompleta. En la cagrilintida, el punto crítico es el puente disulfuro: formas reducidas, dímeros unidos por disulfuro intermolecular o isómeros mal plegados.

Interacción física. Dos péptidos anfipáticos en la misma solución pueden coasociarse. Es recomendable documentar la estabilidad de la mezcla por exclusión de tamaño y tioflavina T, además del HPLC, a la temperatura en que se va a almacenar.

Preguntas abiertas de investigación

• ¿Se reproducen los resultados en hembras, en otras especies y con pautas de administración espaciadas?
• ¿Qué proporción entre los dos péptidos maximiza el efecto con la menor carga gastrointestinal en modelos animales?
• ¿Cuánto del beneficio adicional se debe al receptor de glucagón y cuánto a la interacción con la amilina?
• ¿Una sola molécula con actividad sobre los cinco receptores puede igualar a la mezcla, o la combinación de dos péptidos ofrece un control farmacológico que no se logra con una molécula única?

Referencias

1. Petersen J, Merrild C, et al. Cagrilintide and retatrutide combination therapy enhances weight loss and metabolic outcomes in obese male rats. Nat Metab. 2026. PubMed 42744908 · DOI 10.1038/s42255-026-01603-y
2. Coskun T, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. 2022. PubMed 35985340
3. Kruse T, et al. Development of Cagrilintide, a Long-Acting Amylin Analogue. J Med Chem. 2021. PubMed 34288673
4. Jastreboff AM, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity — A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2023. PubMed 37366315
5. Rosenstock J, et al. Retatrutide, a GIP, GLP-1 and glucagon receptor agonist, for people with type 2 diabetes. Lancet. 2023. PubMed 37385280
6. Liberini CG, et al. Combined Amylin/GLP-1 pharmacotherapy to promote and sustain long-lasting weight loss. Sci Rep. 2019. PubMed 31186439

Para conocer la presentación y los datos del vial, visite la ficha /producto/retatrutida-cagrilintida/. El certificado de cada lote se consulta en el verificador.