Semaglutida, cómo se diseñó un análogo de GLP-1 de acción prolongada

El GLP-1 que secreta el intestino tras una comida desaparece de la circulación en apenas un par de minutos. Dos mecanismos lo eliminan: la enzima dipeptidil peptidasa 4, que corta sus dos primeros aminoácidos, y la filtración renal de una molécula pequeña. Toda la historia de los análogos de GLP-1 consiste en resolver esos dos problemas, y la semaglutida es uno de los ejemplos mejor documentados de cómo hacerlo con química de péptidos.

Historia y descubrimiento

A principios de la década de 1990 se confirmó que el GLP-1 estimula la secreción de insulina de manera dependiente de glucosa, lo que lo convirtió en un blanco atractivo. El primer agonista que llegó a uso clínico fue la exenatida, derivada de una proteína de la saliva del monstruo de Gila. Novo Nordisk siguió otra ruta: modificar el propio GLP-1 humano añadiendo un ácido graso que lo uniera a la albúmina. Así nació la liraglutida, con una vida media cercana a 13 horas en humanos.

La semaglutida fue el siguiente paso. Lau y colaboradores describieron en 2015 un programa sistemático en el que se probaron decenas de combinaciones de ácido graso, espaciador y sustituciones de aminoácidos, buscando la máxima afinidad por albúmina sin perder potencia en el receptor. El compuesto elegido mostró en minipigs una vida media compatible con una exposición semanal.

Estructura y relación estructura-actividad

La semaglutida conserva 94% de identidad de secuencia con el GLP-1(7-37) humano. Sus diferencias son pocas, pero cada una tiene una función clara.

Posición 8: alanina por Aib. La DPP-4 reconoce dipéptidos amino terminales con alanina o prolina en segunda posición. El ácido α-aminoisobutírico, con dos metilos en el carbono α, no es sustrato de la enzima.

Posición 34: lisina por arginina. El GLP-1 nativo tiene dos lisinas. Al cambiar una por arginina, la química de acilación se vuelve selectiva sobre la lisina 26.

Posición 26: la cadena lateral. Aquí está la diferencia principal con la liraglutida. En lugar de un ácido palmítico monocarboxílico unido por γ-glutamato, la semaglutida lleva un diácido de 18 carbonos (octadecanodioico) con un espaciador más largo: γ-glutamato más dos unidades de ácido 8-amino-3,6-dioxaoctanoico. El grupo carboxilo libre en el extremo del ácido graso refuerza la interacción con la albúmina, y el espaciador hidrofílico aleja la cadena del cuerpo del péptido para no interferir con el receptor.

Los autores documentaron que alargar el ácido graso aumentaba la afinidad por albúmina, pero a partir de cierto punto reducía la potencia en GLP-1R. La versión C18 con espaciador doble fue el compromiso que mejor equilibraba ambas propiedades.

Farmacología molecular

GLP-1R es un receptor de clase B. Su activación sigue un modelo de dos pasos: la región carboxilo del péptido se une primero al dominio extracelular, y después la región amino terminal se introduce en el núcleo transmembranal y desencadena el cambio conformacional que activa la proteína Gαs.

En la célula β, el aumento de AMPc activa PKA y Epac2, que amplifican la exocitosis de insulina solo cuando la glucosa ya ha despolarizado la membrana. Esta dependencia de glucosa explica por qué los agonistas de GLP-1 tienen bajo riesgo intrínseco de hipoglucemia en modelos experimentales.

Fuera del páncreas, el receptor se expresa en el tallo cerebral, el hipotálamo, el estómago, el corazón y el riñón. Una pregunta clásica es cómo un péptido de 4.1 kDa unido a albúmina llega al sistema nervioso central. El estudio de Gabery y colaboradores (2020) utilizó semaglutida marcada con fluorescencia en ratones y encontró que accede sobre todo a regiones con barrera hematoencefálica permeable, como los órganos circunventriculares, y a zonas adyacentes del hipotálamo.

Evidencia preclínica

En roedores con obesidad inducida por dieta, la semaglutida reduce la ingesta y el peso corporal, y el efecto se atenúa en animales sin GLP-1R. Los estudios de Gabery describieron cambios en la expresión de genes de neuronas implicadas en saciedad y en la preferencia por alimentos palatables.

Otros grupos han estudiado su efecto en aterosclerosis experimental en ratones deficientes en ApoE o en el receptor de LDL, en esteatohepatitis inducida por dieta y en modelos de neurodegeneración. En todos los casos, la interpretación exige distinguir entre los efectos directos sobre el tejido y los secundarios a la pérdida de peso, algo que se aborda con grupos emparejados por ingesta.

Evidencia clínica publicada

El programa clínico de la semaglutida es uno de los más amplios de la farmacología metabólica:

• SUSTAIN-6 (Marso y colaboradores, NEJM, 2016) analizó desenlaces cardiovasculares en personas con diabetes tipo 2 y alto riesgo cardiovascular.
• STEP 1 (Wilding y colaboradores, NEJM, 2021) evaluó adultos con sobrepeso u obesidad sin diabetes y reportó reducciones de peso corporal significativamente mayores que con placebo.
• SELECT (Lincoff y colaboradores, NEJM, 2023) estudió eventos cardiovasculares mayores en personas con obesidad y enfermedad cardiovascular establecida, sin diabetes.

Estos resultados sustentan la autorización de la semaglutida como medicamento en múltiples jurisdicciones, en formulaciones inyectables y orales. Esa condición regulatoria aplica a productos farmacéuticos específicos, fabricados y controlados como medicamentos; no cubre ni describe el uso del péptido de referencia en el laboratorio, y por eso no incluimos aquí regímenes de administración.

Consideraciones analíticas

Identidad por masas. La masa monoisotópica de la semaglutida es de 4111.12 Da y su peso promedio de 4113.6 g/mol. Un espectro ESI típico muestra los estados 3+, 4+ y 5+ alrededor de m/z 1372, 1029 y 824. La fragmentación MS/MS confirma la posición de la cadena lipídica en la lisina 26 por el salto de masa en los iones correspondientes.

Impurezas relacionadas. En síntesis química, las impurezas más comunes incluyen péptidos con deleción de un aminoácido, especies con la cadena lateral incompleta (sin una unidad OEG o sin el diácido) y diastereómeros por racemización, en particular de la histidina amino terminal. Cuando el péptido se obtiene por vía recombinante y se acila después, aparecen además variantes de acilación.

Degradación. El triptófano 31 es sensible a la oxidación por luz y peróxidos. La glutamina 23, en numeración del GLP-1, puede desamidarse, y el aspartato 15 puede isomerizarse. A concentraciones altas, la semaglutida forma oligómeros mediados por el ácido graso; ese equilibrio influye en su comportamiento cromatográfico y debe considerarse al validar un método de exclusión por tamaño.

Nuestro artículo sobre péptidos liofilizados, estabilidad y transporte explica por qué el polvo seco limita buena parte de estas reacciones.

Preguntas abiertas de investigación

• Acceso al cerebro. ¿Qué fracción del efecto sobre la ingesta depende de neuronas expuestas directamente al péptido y cuál de circuitos activados de manera indirecta?
• Efectos independientes del peso. Los beneficios cardiovasculares y renales observados en ensayos, ¿se reproducen en modelos animales cuando se controla la pérdida de peso?
• Combinaciones. La coadministración con análogos de amilina, como la cagrilintida, plantea preguntas sobre sinergia entre vías de saciedad distintas.
• Composición corporal. Sigue abierta la caracterización precisa de cambios en masa muscular y función en modelos experimentales.

Referencias

1. Lau J, Bloch P, Schäffer L, et al. Discovery of the Once-Weekly Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1) Analogue Semaglutide. J Med Chem. 2015. PubMed 26308095 · DOI
2. Gabery S, Salinas CG, Paulsen SJ, et al. Semaglutide lowers body weight in rodents via distributed neural pathways. JCI Insight. 2020. PubMed 32213703 · DOI
3. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016. PubMed 27633186 · DOI
4. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021. PubMed 33567185 · DOI
5. Lincoff AM, Brown-Frandsen K, Colhoun HM, et al. Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Obesity without Diabetes. N Engl J Med. 2023. PubMed 37952131 · DOI

Datos técnicos y presentaciones en la ficha de semaglutida. Para comprobar el lote de su vial, entre al verificador.