Tesamorelina · de TH9507 a la evidencia clínica publicada

Entre los análogos de la hormona liberadora de GH, la tesamorelina ocupa un lugar aparte. No es la más estable ni la de vida media más larga, pero sí la única de su grupo que superó todas las fases de desarrollo clínico hasta convertirse en principio activo de un medicamento aprobado. Este texto revisa por qué se diseñó así, qué se aprendió de sus ensayos y qué implica su estructura para quien la analiza en el laboratorio. El material que distribuimos es para uso exclusivo en investigación.

Una apuesta por la secuencia completa

A finales de los años noventa, la mayoría de los programas de análogos de GHRH trabajaban con el fragmento 1-29, más fácil y barato de sintetizar. Theratechnologies, en Montreal, tomó el camino contrario: partió de la hormona humana completa de 44 residuos, la hGRF(1-44)-NH2 aislada en 1982 por los grupos de Guillemin y de Rivier y Vale, y buscó la modificación más pequeña posible que la protegiera de su principal ruta de inactivación.

Esa ruta se conocía desde 1986, cuando Frohman y colaboradores demostraron que la dipeptidil peptidasa IV del plasma separa el dipéptido Tyr-Ala del extremo amino y deja un fragmento 3-44 sin actividad. La respuesta de Theratechnologies fue acilar ese extremo con un ácido graso corto e insaturado, el trans-3-hexenoico. El compuesto recibió el código TH9507 y más tarde la denominación común internacional tesamorelina.

Relación estructura-actividad

El grupo hexenoilo cumple una función principal: bloquea el amino libre de la Tyr1, que la DPP-IV necesita para reconocer el sustrato. Al mismo tiempo, es lo bastante pequeño como para no interferir con la entrada del extremo amino en el núcleo transmembranal del receptor, donde la Tyr1 y el Asp3 son necesarios para activar la señal.

El resto de la molécula se dejó intacto. Eso tiene consecuencias en dos direcciones. Por un lado, conserva la región 30-44, que no es imprescindible para activar el receptor, pero podría influir en la afinidad, la solubilidad o la distribución. Por otro, mantiene la Asn8, la Gly15 y la Met27, tres posiciones que otros programas sustituyeron precisamente por ser puntos de inestabilidad química. La tesamorelina representa, así, una filosofía de diseño distinta a la del CJC-1295: mínima intervención frente a ingeniería extensa del esqueleto.

Farmacología molecular

El receptor de GHRH es un GPCR de clase B. Su dominio extracelular amino-terminal, plegado por puentes disulfuro, captura la hélice carboxilo del ligando; el extremo amino del péptido se inserta luego en el haz de siete hélices transmembranales y estabiliza la conformación activa. La señal se transmite por Gαs a la adenilato ciclasa, y el AMPc resultante activa PKA, CREB y la transcripción de GH, además de facilitar la entrada de calcio que dispara la exocitosis.

Un rasgo relevante de este mecanismo es que la tesamorelina no reemplaza a la GH; lo que hace es inducir a la hipófisis a producirla. La secreción resultante conserva su carácter pulsátil y queda sujeta a la retroalimentación negativa de IGF-I y a la inhibición por somatostatina, a diferencia de lo que ocurre cuando se administra GH recombinante directamente.

Evidencia preclínica

El expediente no clínico se resumió en el trabajo de Ferdinandi y colaboradores (Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology, 2007). Los autores confirmaron que TH9507 resiste a la DPP-IV y se degrada más despacio que la hormona natural en plasma de rata, perro y humano. En cerdos, ratas y perros, la administración repetida elevó de forma marcada la GH y la IGF-I. En los estudios de toxicidad subcrónica de hasta cuatro meses se observó un aumento de peso corporal sin relación clara con la cantidad administrada; en perros aparecieron efectos reversibles en hígado, riñón y parámetros hematológicos que los autores atribuyeron a la exposición sostenida a niveles suprafisiológicos de GH e IGF-I. La vida media aparente en perros se situó entre 21 y 45 minutos.

Unos años antes se había explorado incluso la vía pulmonar en perros (Jansen et al., International Journal of Pharmaceutics, 2004), un indicio del interés temprano por formulaciones alternativas.

Evidencia clínica publicada

Tejido adiposo visceral en VIH. El primer ensayo de fase 3 apareció en el New England Journal of Medicine en 2007 (Falutz et al.). Se incluyeron 412 personas que vivían con VIH y que, durante la terapia antirretroviral, habían acumulado grasa en el abdomen. A las 26 semanas, el tejido adiposo visceral medido por tomografía disminuyó 15.2% en el grupo activo y aumentó 5.0% con placebo; también bajaron los triglicéridos y el cociente colesterol total/HDL, y la IGF-I subió 81%. En 2010, un análisis combinado de los dos ensayos de fase 3, con 806 participantes y una extensión de seguridad hasta la semana 52, confirmó la reducción de grasa visceral sin cambios significativos en el tejido subcutáneo abdominal ni en los parámetros de glucosa (Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism).

Con base en ese programa, en 2010 la FDA autorizó un medicamento con tesamorelina indicado para disminuir la grasa abdominal excesiva de personas con VIH y lipodistrofia. La aprobación es específica para esa población y esa indicación.

Grasa hepática. Stanley y colaboradores publicaron en JAMA (2014) un estudio con 48 participantes en el que la tesamorelina se asoció a reducciones de grasa visceral y, de forma más modesta, de grasa hepática. Cinco años después, en Lancet HIV, el mismo grupo presentó un ensayo multicéntrico de doce meses en personas con VIH e hígado graso no alcohólico: la fracción de grasa hepática disminuyó 4.1 puntos porcentuales más que con placebo, y los autores señalaron la necesidad de estudios histológicos de largo plazo.

Cognición y neuroquímica. En la Universidad de Washington, Baker y colaboradores (Archives of Neurology, 2012) realizaron un ensayo controlado de 20 semanas en adultos mayores con deterioro cognitivo leve y en adultos mayores sanos, y reportaron un efecto favorable sobre la cognición global, con la señal más clara en las pruebas de función ejecutiva. Un subestudio con espectroscopia de resonancia magnética (Friedman et al., JAMA Neurology, 2013) encontró aumentos de GABA en las tres regiones cerebrales evaluadas, sin que esos cambios se correlacionaran con los resultados cognitivos.

Ninguno de estos hallazgos debe leerse como una promesa de efecto ni como guía de uso; se trata de literatura científica sobre poblaciones y diseños concretos.

Consideraciones analíticas

La tesamorelina reúne en una sola molécula casi todas las rutas de degradación conocidas de los péptidos:

• Oxidación de Met27. Produce el sulfóxido (+16 Da), que en HPLC de fase reversa suele eluir antes que la especie principal. Es el producto de degradación más frecuente en soluciones expuestas al aire.
• Desamidación de Asn8 y Asn35. La secuencia contiene dos asparaginas, y la conversión a Asp o isoAsp añade aproximadamente 1 Da. Distinguir isoaspartato de aspartato requiere métodos específicos, como mapeo peptídico o ensayos enzimáticos.
• Integridad del grupo hexenoilo. La pérdida del grupo daría la GHRH(1-44) libre, con una masa 96 Da menor; además, la geometría trans del doble enlace forma parte de la identidad del compuesto.
• Deleciones y truncamientos. En una síntesis de 44 residuos, la acumulación de acoplamientos incompletos genera secuencias con un aminoácido menos, cuya separación cromatográfica exige gradientes largos.

La masa monoisotópica calculada es de unos 5134.7 Da; en electrospray aparecen envolventes de carga amplias, a menudo de 5+ a 8+. Si desea repasar estos conceptos, consulte nuestra guía de espectrometría de masas y la de estabilidad de péptidos liofilizados.

Preguntas abiertas de investigación

• ¿Qué papel tiene la región 30-44 de la GHRH en la farmacología de la tesamorelina frente a análogos de 29 residuos?
• ¿Cómo se relacionan los cambios de grasa hepática con la histología a largo plazo, y qué mecanismo intermedia la reducción: la GH, la IGF-I o ambos?
• ¿Los cambios en GABA y metabolitos cerebrales tienen relación causal con los efectos cognitivos observados?
• ¿Qué fracción de la respuesta depende del estado del eje somatotrópico de cada modelo, por ejemplo de su tono de somatostatina?

Referencias

1. Ferdinandi ES, Brazeau P, High K, et al. Non-clinical pharmacology and safety evaluation of TH9507, a human growth hormone-releasing factor analogue. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 2007. PubMed 17214611
2. Falutz J, Allas S, Blot K, Potvin D, Kotler D, Somero M, et al. Efectos metabólicos de un factor liberador de GH en pacientes con VIH (título traducido). N Engl J Med. 2007. PubMed 18057338
3. Falutz J, Mamputu JC, Potvin D, Moyle G, Soulban G, et al. Efectos de la tesamorelina en pacientes con VIH y exceso de grasa abdominal: análisis combinado de dos ensayos de fase 3 (título traducido). Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2010. PubMed 20554713
4. Stanley TL, Feldpausch MN, Oh J, et al. Effect of tesamorelin on visceral fat and liver fat in HIV-infected patients with abdominal fat accumulation: a randomized clinical trial. JAMA. 2014. PubMed 25038357
5. Stanley TL, Fourman LT, Feldpausch MN, et al. Effects of tesamorelin on non-alcoholic fatty liver disease in HIV: a randomised, double-blind, multicentre trial. Lancet HIV. 2019. PubMed 31611038
6. Baker LD, Barsness SM, Borson S, et al. Effects of growth hormone-releasing hormone on cognitive function in adults with mild cognitive impairment and healthy older adults: results of a controlled trial. Archives of Neurology. 2012. PubMed 22869065
7. Friedman SD, Baker LD, Borson S, et al. Growth hormone-releasing hormone effects on brain γ-aminobutyric acid levels in mild cognitive impairment and healthy aging. JAMA Neurology. 2013. PubMed 23689947
8. Frohman LA, Downs TR, Williams TC, et al. Rapid enzymatic degradation of growth hormone-releasing hormone by plasma in vitro and in vivo to a biologically inactive product cleaved at the NH2 terminus. Journal of Clinical Investigation. 1986. PubMed 3093533

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