VIP · medio siglo del péptido intestinal vasoactivo

En 1970, dos investigadores que buscaban sustancias vasoactivas en extractos de intestino porcino publicaron en Science un artículo con un título modesto: un polipéptido de amplia actividad biológica aislado del intestino delgado. Sami Said y Viktor Mutt no podían anticipar cuán amplia resultaría esa actividad. Cinco décadas después, el péptido que describieron aparece en literatura sobre motilidad digestiva, ritmos circadianos, inmunología de mucosas, función pulmonar y neuroprotección.

Descubrimiento y bautizo

El contexto fue el estudio de las hormonas gastrointestinales en el Instituto Karolinska, donde Mutt había desarrollado métodos para purificar péptidos a partir de grandes cantidades de tejido intestinal. La fracción que llamó la atención provocaba vasodilatación sistémica, y de ahí el nombre: péptido intestinal vasoactivo.

La determinación de la secuencia completa se publicó en European Journal of Biochemistry en los años siguientes. El resultado reveló un parentesco claro con la secretina y con el glucagón, lo que situó a la molécula dentro de una superfamilia de péptidos reguladores con arquitectura común: una hélice alfa en la mitad carboxilo que ancla al receptor y un extremo amino responsable de la activación.

Pronto se vio que el péptido no era exclusivamente intestinal. Se detectó en neuronas del sistema nervioso central y periférico, en nervios que inervan vasos, glándulas y músculo liso, y en células inmunitarias. El término “neurotransmisor peptídico” describe mejor su papel que el nombre con el que se le bautizó.

Biosíntesis y procesamiento

La entrada P01282 de UniProt resume la ruta. El gen VIP codifica una preproproteína de 170 residuos que contiene más de un péptido bioactivo: PHM-27, su variante extendida PHV-42 y el VIP propiamente dicho, en las posiciones 125 a 152.

Dos detalles del procesamiento son relevantes para quien trabaja con el péptido sintético:

1. Amidación terminal. La asparagina final se convierte en amida por acción de la peptidilglicina alfa-amidante monooxigenasa, tras un corte en un motivo Gly-Lys-Arg. Esta modificación es parte de la molécula nativa.
2. Secuencia conservada. Las 28 posiciones son idénticas en humano, cerdo, rata, ratón, conejo y perro. Esta conservación explica por qué los resultados obtenidos con material porcino se integraron sin reservas a la literatura sobre la molécula humana, y por qué los modelos animales son particularmente informativos en este caso.

Farmacología de receptores

La revisión IUPHAR de Harmar y colaboradores (2012) es el punto de partida obligado. Resumiendo sus líneas principales:

• VPAC1 y VPAC2 son receptores acoplados a proteína G de clase B que unen con afinidad comparable al VIP y al PACAP. Su acoplamiento preferente es a Gs, con elevación de AMP cíclico y activación de la proteína cinasa A.
• PAC1 une PACAP con afinidad mucho mayor que el VIP, lo que permite separar funcionalmente los dos sistemas.
• La distribución de los dos receptores VPAC difiere: VPAC1 predomina en epitelio intestinal, pulmón y células T, mientras que VPAC2 es abundante en músculo liso, en el núcleo supraquiasmático y en poblaciones inmunitarias específicas.

Esa distribución diferencial ha motivado el desarrollo de agonistas y antagonistas selectivos, herramientas que permiten atribuir un efecto observado a uno u otro receptor. En cualquier diseño experimental con el péptido nativo conviene recordar que activa ambos.

Evidencia preclínica

El cuerpo de datos preclínicos es extenso. Tres bloques resumen las líneas más activas:

Inmunorregulación. La revisión de Delgado y Ganea (2013) describe efectos sobre macrófagos, con reducción de la producción de mediadores proinflamatorios, sobre la maduración de células dendríticas y sobre el balance entre poblaciones efectoras y reguladoras de linfocitos T. En modelos murinos de artritis inducida por colágeno, colitis y encefalomielitis autoinmune experimental se han reportado efectos sobre la gravedad de la enfermedad. El abordaje de Toscano y colaboradores, con células dendríticas modificadas para expresar el péptido, muestra hasta qué punto se considera una señal tolerogénica.

Neurobiología y desarrollo. Gozes y otros autores documentaron efectos tróficos en cultivos neuronales y en modelos de desarrollo embrionario. La presencia del receptor VPAC2 en el núcleo supraquiasmático lo vincula además con la organización del ritmo circadiano, línea en la que se han usado ratones deficientes en ese receptor.

Función gastrointestinal y respiratoria. El modelo de ratón con mutación dirigida del gen, caracterizado por Lelievre y colaboradores, mostró alteraciones de la función intestinal coherentes con el papel del péptido en el sistema nervioso entérico. En vías respiratorias se ha estudiado su efecto relajante sobre músculo liso bronquial y vascular.

Evidencia clínica publicada

La trayectoria clínica de esta molécula es un buen ejemplo de la distancia entre una farmacología prometedora y un resultado en pacientes.

Durante la pandemia de COVID-19, el péptido sintético denominado aviptadil se evaluó en insuficiencia respiratoria hipoxémica. Youssef y colaboradores publicaron en Critical Care Medicine (2022) un estudio aleatorizado con seguimiento a 60 días en pacientes críticos. Después, el ensayo TESICO, financiado por los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos y publicado en Lancet Respiratory Medicine en 2023, inscribió 473 participantes y asignó aleatoriamente a 471 de ellos a aviptadil o placebo. Su conclusión fue clara: no mejoró significativamente los desenlaces clínicos hasta el día 90 en comparación con placebo.

Existe además un uso aprobado en otras indicaciones en algunos países, en combinación con fentolamina, que es anterior y ajeno a esa línea de investigación. Las cantidades y los esquemas de todos estos estudios pertenecen a protocolos clínicos supervisados y no se trasladan al trabajo con material de referencia en laboratorio.

Consideraciones analíticas

• Amida contra ácido libre. Es el punto más delicado. La forma nativa amidada tiene fórmula C147H238N44O42S y masa promedio de 3325.8 Da; la forma de ácido libre, que aparece en algunos registros de bases de datos, se describe como C147H237N43O43S con 3326.8 Da. Separar ambas requiere un método de masas con resolución adecuada, porque la diferencia es de aproximadamente 1 Da sobre más de 3300.
• Oxidación de metionina. El residuo Met-17 es el punto de degradación más probable. La especie oxidada aparece 16 Da por encima y suele resolverse como un pico adicional en HPLC, ligeramente más polar.
• Deamidación. Las asparaginas, sobre todo en secuencias Asn-Gly o en entorno flexible, se deamidan a pH básico generando aspartato o isoaspartato. El cambio de masa es pequeño pero el comportamiento cromatográfico varía.
• Adsorción y agregación. Con cuatro lisinas, dos argininas y una hélice anfipática, el péptido se adsorbe a superficies y puede agregarse a concentración alta. El uso de material de baja unión y la dilución inmediata antes del ensayo son prácticas habituales.
• Cuantificación. Hay dos tirosinas y una fenilalanina, de modo que la absorbancia a 280 nm es medible pero débil. El contenido peptídico del certificado es una referencia más confiable para preparar soluciones precisas.

Preguntas abiertas

• ¿Qué proporción de los efectos inmunorreguladores descritos depende de VPAC1 y qué proporción de VPAC2 en cada tejido?
• ¿Por qué un perfil preclínico tan favorable en inflamación no se tradujo en beneficio clínico en el escenario respiratorio estudiado?
• ¿Pueden análogos resistentes a peptidasas, con vida media mayor, modificar ese panorama?
• ¿Cómo interactúan las señales del péptido con el eje microbiota-intestino-cerebro, donde su presencia en el sistema nervioso entérico lo sitúa de forma natural?

Referencias

1. Said SI, Mutt V. Polypeptide with broad biological activity: isolation from small intestine. Science. 1970. PubMed 5450698
2. Harmar AJ, et al. Pharmacology and functions of receptors for vasoactive intestinal peptide and pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide: IUPHAR review 1. Br J Pharmacol. 2012. PubMed 22289055
3. Delgado M, Ganea D. Vasoactive intestinal peptide: a neuropeptide with pleiotropic immune functions. Amino Acids. 2013. PubMed 22139413
4. Toscano MG, et al. Dendritic cells transduced with lentiviral vectors expressing VIP differentiate into VIP-secreting tolerogenic-like DCs. Mol Ther. 2010. PubMed 20068554
5. Lelievre V, et al. Gastrointestinal dysfunction in mice with a targeted mutation in the gene encoding vasoactive intestinal polypeptide. Peptides. 2007. PubMed 17606312
6. Brown SM, et al. Intravenous aviptadil and remdesivir for treatment of COVID-19-associated hypoxaemic respiratory failure in the USA (TESICO): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet Respir Med. 2023. PubMed 37348524
7. Youssef JG, et al. The use of IV vasoactive intestinal peptide (aviptadil) in patients with critical COVID-19 respiratory failure. Crit Care Med. 2022. PubMed 36044317
8. Gozes I. Neuropeptides as growth and differentiation factors in general and VIP in particular. J Mol Neurosci. 1993. PubMed 8318354

Los viales de 5 y 10 mg, con su ficha técnica completa, se describen en la ficha de VIP. Cada lote se consulta en el verificador.