Mazdutida, la oxintomodulina como punto de partida farmacológico

El gen del proglucagón da origen, según el tejido, a varios péptidos distintos. En el páncreas produce glucagón; en el intestino, GLP-1, GLP-2 y oxintomodulina. Durante mucho tiempo la oxintomodulina se consideró un subproducto sin mayor relevancia, hasta que se demostró que activa a la vez los receptores de GLP-1 y de glucagón y que reduce la ingesta en modelos animales. La mazdutida es el resultado de tomar en serio esa observación y convertirla en una molécula estable.

Historia y descubrimiento

El interés moderno por los coagonistas se encendió con el trabajo de Day y colaboradores, publicado en Nature Chemical Biology en 2009, que mostró que un coagonista de glucagón y GLP-1 producía en roedores una pérdida de peso superior a la de un agonista selectivo de GLP-1. Poco después, revisiones como la de Pocai en Molecular Metabolism (2014) sistematizaron el potencial terapéutico de la oxintomodulina.

A partir de esa base, Eli Lilly desarrolló LY3305677 y en 2020 licenció el compuesto a Innovent Biologics para el mercado chino, donde se le asignó el código IBI362. El desarrollo clínico se llevó a cabo principalmente en población china, con publicaciones escalonadas entre 2021 y 2026. En junio de 2025, la agencia reguladora china (NMPA) autorizó el producto para manejo del peso, y en septiembre del mismo año para control glucémico en diabetes tipo 2. Fue el primer coagonista de GLP-1 y glucagón con autorización en el mundo.

Estructura y relación estructura-actividad

La secuencia conserva el inicio característico de la familia del proglucagón: histidina en el primer residuo. Esa histidina es esencial para activar el receptor de glucagón, y mantenerla es justamente lo que permite el coagonismo.

Los elementos de diseño son los siguientes:

Aib en la segunda posición. Sustituye al residuo que la DPP-4 reconoce. Sin este cambio, la molécula se inactivaría con la misma rapidez que la hormona nativa.

Región central. Contiene lisinas libres y residuos ácidos que determinan la carga neta y, con ella, la solubilidad del péptido. La presencia de varias lisinas obliga a una estrategia de protección selectiva durante la síntesis, para acilar únicamente la lisina 20.

Lisina 20 lipidada. El diácido C20 con espaciador de γ-glutamato y dos unidades OEG es la misma arquitectura que emplean otras incretinas de acción prolongada. La posición del anclaje es un parámetro crítico: colocarlo en otra lisina cambia la potencia relativa en cada receptor.

Extensión carboxilo terminal amidada. Deriva de la propia oxintomodulina y estabiliza la conformación del péptido.

Existe una discrepancia documental que vale la pena señalar. La estructura asociada al número CAS 2259884-03-0 en PubChem termina en la secuencia GGPSG amidada, y su fórmula molecular C207H317N45O65 con peso de 4476.1 g/mol concuerda con ese conteo de residuos. Varias fichas de divulgación describen en cambio un extremo GGPSSG, con una serina adicional, que no es compatible con la fórmula publicada. Para efectos analíticos, la fórmula y la masa son los datos que importan y en esos sí hay consenso entre fuentes.

Farmacología molecular

El receptor de glucagón y el de GLP-1 comparten arquitectura de clase B y señalizan por Gαs. La diferencia funcional es de dirección: la activación de GLP-1R favorece la secreción de insulina y la saciedad, mientras que la de GCGR estimula la glucogenólisis, la gluconeogénesis y la oxidación de ácidos grasos en el hígado.

Un coagonista debe por tanto encontrar una proporción que aproveche el gasto energético del glucagón sin perder el control glucémico. Los datos de unión disponibles para la mazdutida indican afinidades del mismo orden en ambos receptores humanos y murinos, con capacidad para estimular la secreción de insulina en islotes de ratón en el rango nanomolar bajo.

Para un laboratorio, esto se traduce en algunos requisitos metodológicos: medir AMPc en líneas que expresen cada receptor por separado, incluir controles con agonistas selectivos y reportar la concentración de albúmina del medio, porque la unión a esta proteína modifica la potencia aparente de cualquier péptido acilado.

Evidencia preclínica

El efecto hepático es el aspecto más estudiado de los coagonistas que incluyen GCGR. En modelos de dieta alta en grasa, este tipo de moléculas reduce el contenido de triglicéridos hepáticos por mecanismos que combinan la pérdida de peso con la estimulación directa de la oxidación de ácidos grasos en el hepatocito.

Otra línea relevante es el metabolismo de aminoácidos. El glucagón acelera su captación hepática y su conversión en glucosa, por lo que los coagonistas reducen los niveles circulantes de varios aminoácidos. Ese cambio se emplea como marcador farmacodinámico de que la vía de GCGR está activa, y conviene medirlo en cualquier experimento que busque atribuir efectos a uno u otro receptor.

Evidencia clínica publicada

El recorrido clínico de la mazdutida está bien documentado:

• Fase 1b en diabetes tipo 2. Jiang y colaboradores publicaron en Nature Communications (2022) un estudio aleatorizado y controlado en participantes chinos.
• Fase 1b en sobrepeso u obesidad. Ji y colaboradores reportaron en EClinicalMedicine (2021) los resultados de un ensayo controlado con placebo.
• Fase 2 en diabetes tipo 2. Zhang y colaboradores describieron en Diabetes Care (2024) eficacia y seguridad en un ensayo doble ciego.
• Fase 3 en obesidad o sobrepeso. Ji y colaboradores publicaron en NEJM (2025) el ensayo que sustentó la autorización en China, con reducciones de peso corporal mayores que con placebo.

Como en el resto de esta clase, los eventos adversos más frecuentes fueron gastrointestinales. No reproducimos aquí los esquemas de administración de esos estudios, que pertenecen al ámbito clínico regulado.

Consideraciones analíticas

Identidad. La masa monoisotópica calculada es de 4473.29 Da y el peso promedio de 4476.1 g/mol. En ESI-MS los estados de carga 3+, 4+ y 5+ caen aproximadamente en m/z 1493, 1120 y 896. Dado el debate sobre el extremo C-terminal, la masa medida es el criterio práctico para decidir qué secuencia tiene el material en el vial: una serina adicional supondría unos 87 Da más.

Impurezas. Las lisinas libres son el principal reto de la síntesis: una acilación en la posición equivocada genera un isómero con la misma masa que el producto deseado, indistinguible por MS simple y separable solo por cromatografía de alta resolución o por digestión enzimática seguida de análisis de los fragmentos.

Degradación. El triptófano de la región carboxilo es sensible a oxidación, con un aumento de 16 Da. Las glutaminas pueden desamidarse y los aspartatos isomerizarse. Como la molécula no tiene cisteínas, no hay riesgo de dimerización por disulfuros.

Cuantificación. Contiene triptófano y tirosinas, de modo que la absorbancia a 280 nm es utilizable para estimar la concentración, con la precaución de restar la dispersión si la solución está turbia.

Para interpretar un cromatograma y su reporte, puede apoyarse en nuestra guía de HPLC y pureza de péptidos.

Preguntas abiertas de investigación

• ¿Cuál es la proporción ideal de activación GLP-1R/GCGR para maximizar el efecto hepático sin comprometer la glucosa en modelos animales?
• ¿Los coagonistas derivados de oxintomodulina se comportan distinto de los diseñados sobre esqueletos de GIP, como la retatrutida, cuando se comparan con la misma potencia en receptores?
• ¿Qué parte de la reducción de grasa hepática es independiente de la pérdida de peso?
• ¿Existen diferencias farmacogenómicas en la respuesta entre poblaciones, dado que el programa clínico se desarrolló sobre todo en población china?

Referencias

1. Day JW, Ottaway N, Patterson JT, et al. A new glucagon and GLP-1 co-agonist eliminates obesity in rodents. Nat Chem Biol. 2009. PubMed 19597507 · DOI
2. Pocai A. Action and therapeutic potential of oxyntomodulin. Mol Metab. 2014. PubMed 24749050 · DOI
3. Ji L, Jiang H, An P, et al. IBI362 (LY3305677), a weekly-dose GLP-1 and glucagon receptor dual agonist, in Chinese adults with overweight or obesity: A randomised, placebo-controlled, multiple-ascending-dose phase 1b study. EClinicalMedicine. 2021. PubMed 34430840 · DOI
4. Jiang H, Pang S, Zhang Y, et al. A phase 1b randomised controlled trial of a glucagon-like peptide-1 and glucagon receptor dual agonist IBI362 (LY3305677) in Chinese patients with type 2 diabetes. Nat Commun. 2022. PubMed 35750681 · DOI
5. Zhang B, Cheng Z, Chen J, et al. Efficacy and Safety of Mazdutide in Chinese Patients With Type 2 Diabetes: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2 Trial. Diabetes Care. 2024. PubMed 37943529 · DOI
6. Ji L, Jiang H, Bi Y, et al. Once-Weekly Mazdutide in Chinese Adults with Obesity or Overweight. N Engl J Med. 2025. PubMed 40421736 · DOI

Las presentaciones y la ficha técnica están en la página de producto de mazdutida. Todo vial se puede comprobar en el verificador.