Survodutida, coagonismo con acento en el receptor de glucagón

Entre los coagonistas de GLP-1 y glucagón no todos pesan igual en cada receptor. Algunos están diseñados para que la señal de GLP-1 domine y el glucagón apenas aporte; otros buscan lo contrario. La survodutida se ubica en el segundo grupo: su potencia relativa en el receptor de glucagón es una de las más altas descritas entre los compuestos de esta clase que han llegado a estudios clínicos. Ese rasgo la convierte en una herramienta particularmente útil para preguntar qué hace el glucagón cuando se activa de forma sostenida.

Historia y descubrimiento

El proyecto nació de una colaboración entre Boehringer Ingelheim y Zealand Pharma, una empresa danesa especializada en péptidos derivados del proglucagón. Los primeros datos públicos aparecieron bajo el código BI 456906 alrededor de 2022, cuando Zimmermann y colaboradores publicaron en Molecular Metabolism la caracterización preclínica completa: afinidades en receptores, farmacocinética en varias especies y eficacia en modelos de obesidad.

En paralelo se publicaron los estudios de fase 1 realizados en Europa y en Japón, en revistas como Diabetes, Obesity and Metabolism, que documentaron el perfil farmacocinético compatible con una exposición semanal. La denominación común internacional, survodutida, se adoptó después, y desde entonces la literatura la usa de manera consistente.

Estructura y relación estructura-actividad

La secuencia es notablemente más compacta que la de los análogos derivados de GIP. Veintinueve residuos bastan porque el esqueleto del glucagón y del GLP-1 comparte la misma longitud aproximada, sin la cola de prolinas que caracteriza a la exendina-4 y a sus derivados.

Histidina inicial. Es el requisito para activar GCGR. Los análogos que la sustituyen pierden actividad en ese receptor.

Ácido 1-aminociclobutanocarboxílico en la posición 2. Pertenece a la familia de aminoácidos α,α-disustituidos, igual que el Aib, pero con los dos sustituyentes cerrados en un ciclobutano. Esa geometría impone restricciones conformacionales propias y explica, en parte, el balance particular de potencias de la molécula. Además bloquea la DPP-4.

Región central. Contiene arginina 17 y los pares de alaninas 18 y 19, sustituciones respecto de las hormonas nativas que ajustan la carga y la estabilidad helicoidal.

Lisina 24 con brazo de glicinas y serinas. Aquí está la decisión de diseño más distintiva. En lugar de unir el diácido directamente a través de γ-glutamato y unidades OEG, se intercala un hexapéptido Gly-Gly-Ser-Gly-Ser-Gly. Estos espaciadores, muy usados en ingeniería de proteínas de fusión, son flexibles, poco estructurados y altamente solubles. Con ello se consigue alejar el ácido graso del sitio de unión al receptor sin introducir química no peptídica, lo que además simplifica la síntesis en fase sólida.

Diácido C18. El ácido octadecanodioico, el mismo que emplea la semaglutida, media la unión reversible a albúmina.

Farmacología molecular

Los datos preclínicos publicados describen una molécula con actividad en ambos receptores y un sesgo hacia GCGR cuando se compara con coagonistas previos. En términos prácticos, los ensayos para caracterizarla deben incluir:

• Medición de AMPc en células que expresan GCGR humano y GLP-1R humano por separado, con curvas completas para poder comparar potencias.
• Controles con glucagón y con GLP-1 nativos en las mismas condiciones.
• Reporte explícito de la concentración de albúmina del medio, dado que la afinidad por esta proteína reduce la fracción libre del péptido.
• Verificación en receptores de la especie que se usará en los estudios in vivo, porque las potencias no son idénticas entre especies.

El interés en GCGR tiene una lógica fisiológica concreta. En el hepatocito, la activación del receptor de glucagón estimula la oxidación de ácidos grasos y el flujo autofágico, y reduce la lipogénesis de novo. Son mecanismos plausibles para explicar un efecto hepático que no dependa exclusivamente de la pérdida de peso, y eso es justamente lo que varios grupos intentan demostrar.

Evidencia preclínica

El trabajo de 2022 reportó en roedores obesos reducciones de peso corporal y de ingesta, junto con cambios en lípidos hepáticos. Los autores documentaron también el perfil farmacocinético en distintas especies, que fue el que justificó avanzar a estudios en humanos.

Investigaciones posteriores con esta clase de compuestos han explorado modelos dietéticos de esteatohepatitis, en los que se evalúan histología hepática, marcadores de fibrosis y expresión de genes de oxidación de ácidos grasos. Un control experimental importante en esos diseños es incluir un grupo con restricción de alimento equiparada, para separar el efecto hepático directo del derivado de comer menos.

Evidencia clínica publicada

La literatura clínica disponible se organiza así:

• Fase 1. Jungnik y colaboradores (Diabetes Obes Metab, 2023) describieron seguridad, tolerabilidad y farmacocinética en voluntarios; Yazawa y colaboradores publicaron en la misma revista un estudio en participantes japoneses.
• Fase 2 en diabetes tipo 2. Blüher y colaboradores reportaron en Diabetologia (2024) los efectos sobre hemoglobina glucosilada y peso corporal frente a un comparador activo.
• Fase 2 en obesidad. le Roux y colaboradores publicaron en The Lancet Diabetes & Endocrinology (2024) un ensayo de búsqueda de intervalo con reducciones de peso corporal superiores a placebo.
• Fase 2 en esteatohepatitis metabólica. Sanyal y colaboradores (NEJM, 2024) evaluaron desenlaces histológicos en participantes con MASH y fibrosis.
• Fase 3. Durante 2026 aparecieron en NEJM ensayos del programa SYNCHRONIZE en obesidad y en obesidad con diabetes tipo 2.

Entre los eventos adversos descritos predominan los gastrointestinales, y en algunos estudios se reportaron aumentos de la frecuencia cardiaca, un hallazgo que se ha asociado con la activación del receptor de glucagón. Como en el resto de nuestros artículos, no incluimos esquemas de administración ni cifras de exposición de esos ensayos.

Consideraciones analíticas

Identidad. Masa monoisotópica de 4229.10 Da y peso promedio de 4231.7 g/mol. Los iones multicargados 3+, 4+ y 5+ se esperan cerca de m/z 1412, 1059 y 847. El espaciador de glicinas y serinas tiene una ventaja analítica inesperada: al fragmentar la molécula en MS/MS, produce iones característicos que facilitan localizar el punto de acilación.

Impurezas de síntesis. El brazo hexapeptídico añade seis acoplamientos a la ruta sintética, lo que multiplica las oportunidades de deleción parcial. Una impureza frecuente es el péptido con el espaciador incompleto, que puede diferir del producto en 57 Da (una glicina menos) o 87 Da (una serina menos). Son diferencias resolubles por espectrometría de masas de alta resolución.

Degradación. El triptófano 25 es el residuo más sensible a la oxidación; conviene proteger las soluciones de la luz. Los aspartatos de las posiciones 9, 15 y 21 pueden isomerizarse y la glutamina 3 desamidarse. La molécula carece de cisteínas y de metioninas, lo que elimina otros problemas habituales.

Pureza. En HPLC de fase reversa, un péptido acilado con brazo hidrofílico puede mostrar un pico algo más ancho que un análogo sin espaciador. Es un comportamiento esperable y no debe confundirse con una mezcla de especies; la confirmación se obtiene recogiendo la fracción y analizándola por masas. Nuestra guía cómo leer un certificado de análisis explica cómo interpretar estos reportes.

Preguntas abiertas de investigación

• ¿Cuánto del beneficio hepático observado con coagonistas se debe a la acción directa del glucagón sobre el hepatocito y cuánto a la reducción de peso?
• ¿Cuál es el mecanismo del aumento de frecuencia cardiaca asociado a la activación de GCGR y cómo se modela en animales?
• ¿Un espaciador peptídico flexible ofrece ventajas reales de estabilidad o inmunogenicidad frente a los espaciadores de OEG usados en la semaglutida y otros análogos?
• ¿Qué efecto tiene el agonismo sostenido de GCGR sobre el metabolismo de aminoácidos y la masa magra a largo plazo?

Referencias

1. Zimmermann T, Thomas L, Baader-Pagler T, et al. BI 456906: Discovery and preclinical pharmacology of a novel GCGR/GLP-1R dual agonist with robust anti-obesity efficacy. Mol Metab. 2022. PubMed 36356832 · DOI
2. Jungnik A, Arrubla Martinez J, Plum-Mörschel L, et al. Phase I studies of the safety, tolerability, pharmacokinetics and pharmacodynamics of the dual glucagon receptor/glucagon-like peptide-1 receptor agonist BI 456906. Diabetes Obes Metab. 2023. PubMed 36527386 · DOI
3. Blüher M, Rosenstock J, Hoefler J, et al. Dose-response effects on HbA1c and bodyweight reduction of survodutide, a dual glucagon/GLP-1 receptor agonist, compared with placebo and open-label semaglutide in people with type 2 diabetes. Diabetologia. 2024. PubMed 38095657 · DOI
4. le Roux CW, Steen O, Lucas KJ, et al. Glucagon and GLP-1 receptor dual agonist survodutide for obesity: a randomised, double-blind, placebo-controlled, dose-finding phase 2 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2024. PubMed 38330987 · DOI
5. Sanyal AJ, Bedossa P, Fraessdorf M, et al. A Phase 2 Randomized Trial of Survodutide in MASH and Fibrosis. N Engl J Med. 2024. PubMed 38847460 · DOI
6. le Roux CW, Wharton S, Startseva E, et al. Survodutide Once Weekly for the Treatment of Adults with Obesity. N Engl J Med. 2026. PubMed 42253238 · DOI

Para datos técnicos y disponibilidad, vea la ficha de survodutida. Cada vial se comprueba en el verificador.